改写百年认知！神经元的基本形态，我们一直弄错了？

学术经纬 · 公众号 · 医学 · 2024-12-03 13:02

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▎药明康德内容团队编辑

在各种教科书与科学文章中，神经元的长相早已深入人心。我们知道，神经元的细胞核位于胞体中，而从胞体延伸出来的，除了一批树枝状的树突，还有一根细长的突起，这就是今天的主角——轴突。

轴突负责将胞体发出的神经冲动传递给相邻的神经元或是肌肉与腺体的效应细胞，是实现与其他细胞沟通的重要结构。

19世纪末，被誉为现代神经科学奠基人的圣地亚哥·拉蒙·卡哈尔（Santiago Ramón y Cajal）在改良了高尔基染色法后，首次观察到了包括轴突在内的神经元形态。在此之后，随着观测工具的改进，我们对轴突的认识也在不断提升，但轴突管状的基本形态没有改变。长期以来，科学界都认为轴突是表面光滑的细长管状结构，就像一根电缆一样稳定地传递着神经信号。

但就在今天，一项发表于《自然-神经科学》的最新研究试图改写人们对轴突形态的根本认知。来自约翰·霍普金斯大学医学院与加州大学圣地亚哥分校的研究团队在显微图像中发现，哺乳动物的轴突是由一个个形似珍珠的囊泡均匀地串联而成，就像是一根纳米级的珍珠手链！一个更具颠覆性的观点是，这些“珍珠”可能还会影响动作电位的传导速度。

在研究作者看来，这一发现将彻底改写我们对神经元及其信号的看法。不过也有其他科学家质疑，这个“全新结构”可能只是样本处理过程导致的副产物。这项大胆的研究，究竟是怎么一回事？

这项研究突破的关键，在于轴突样本处理方法的创新。要知道，研究团队试图观测的小鼠轴突直径只有60纳米，相当于头发丝的百分之一，远小于光学显微镜的观测极限。因此，要看清轴突的结构，需要使用更强大的电子显微镜。

而在处理用于电子显微镜观测的样本时，常用的手段是使用化学固定剂固定组织并使其脱水。论文共同通讯作者Shigeki Watanabe教授打个这样一个比方：这样的操作方式就像是把葡萄做成葡萄干，会对样本的空间形态产生影响。那么，有没有完整保留“葡萄”形态的方法呢？一个思路是将样本冷冻，制作出一颗“冷冻葡萄”。

为此，研究团队使用高压冷冻技术来处理不同的小鼠神经元样本，包括在实验室培养皿中生长的神经元、从成年小鼠以及小鼠胚胎中提取的神经元切片。研究作者指出，这项技术可以更好地保存细胞的精细结构。需要指出的是，这些神经元轴突没有最外层的髓鞘包裹，由此避免了髓鞘对轴突形态的限制。

利用这项技术，研究团队在3种不同神经元样本的电子显微镜成像结果中，都观察到了前所未有的画面：大量直径200纳米的珍珠状囊泡均匀地分布在轴突上，这种结构被称作“非突触性曲张体”（non-synaptic varicosity）。

▲研究团队在不同样本的轴突上，都观察到了纳米珍珠状结构（图片来源：参考资料[1]）

需要指出的是，对于轴突的珍珠状，科学家们其实并不陌生。早在半个世纪前，就有研究发现在遭受神经系统疾病或是面临压力时，轴突会收缩成珍珠状，这样的改变可以避免细胞损伤的扩散。此外，即使是正常神经元的轴突，在细胞核物质运输进出受阻时，也可以暂时膨大形成囊泡。但不同的是，这些“珍珠”都属于宏观尺度；而在最新研究中，以纳米尺度均匀分布的“珍珠串”是首次发现，并且是正常神经元轴突所共有的。

近年来，有研究利用冷冻保存技术，在线虫与栉水母中也观测到了类似的纳米尺度珍珠状轴突。因此论文指出这种珍珠形态在物种间高度保守，是轴突普遍存在的特征。

在发现了这些珍珠状轴突后，接下来的问题就成了：这些“珍珠”是如何产生的？它们会对神经信号传递造成什么影响？

对于第一个问题，研究团队通过计算机模拟指出，轴突的纳米珍珠化可能是神经元膜的机械力学特性，尤其是平面内张力的结果，并且得到了细胞骨架的支持。而在通过改变渗透压、去除胆固醇、抑制非肌肉肌球蛋白II（NMII）等手段破坏膜的特性后，轴突的纳米珍珠化被改变，这也证实了膜力学在轴突形态中的作用。

对于第二个问题，这项研究得出了更加有趣而大胆的结论：轴突形态可能会直接调节动作电位的传导速度。当研究团队去除了神经元膜上的胆固醇后，小鼠轴突的珍珠状结构减少了，轴突传导动作电位的速度也随之减慢。研究指出，由于胆固醇具有多重作用，因此轴突形态可能不是唯一的贡献因素，但这项研究还是提出了一种全新的神经元可塑性范式：生物物理因素的调节影响轴突纳米珍珠化，从而控制动作电位传导速度。

▲移除胆固醇后，研究团队测得轴突的动作电位传导速度减慢（图片来源：参考资料[1]）

这一爆炸性的研究一经发表，立刻引起了学术界的热议。在《科学》网站今日的报道中，多位神经科学家发表了自己对该研究的观点。一些学者认为该研究意义重大，但也有观点质疑这项研究的样本处理方法，认为珍珠状结构可能并非源于轴突本身的结构，而是快速冷冻制备过程的产物。

无论如何，这项研究为理解我们的大脑打开了全新的大门。这些轴突珍珠真正的成因是什么？如果结论成立，它们会对神经系统疾病造成怎样的影响，又会怎样影响认知与思维？我们期待，未来的研究将为我们解开这些神奇珍珠背后的真相。

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参考资料：

[1] Griswold, J.M., Bonilla-Quintana, M., Pepper, R. et al. Membrane mechanics dictate axonal pearls-on-a-string morphology and function. Nat Neurosci (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01813-1

[2] Study may reverse century-old understanding of the shape of ‘arms’ on mammals’ brain cells. Retrieved December 3rd, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1065952

[3] Controversial study redraws classical picture of the neuron. Retrieved December 3rd, 2024 from https://www.science.org/content/article/controversial-study-redraws-classical-picture-neuron

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