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上海交通大学张万斌教授团队JACS：镍催化不对称氢化合成手性β2-氨基膦衍生物

研之成理 · 公众号 · 科研 · 2025-01-04 12:02

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本文报道了通过丰产金属镍催化首次从不对称氢化反应高对映选择性合成手性β2-氨基膦类化合物的方法。DFT计算研究表明镍催化剂和底物之间的弱相互作用是实现高对映选择性的关键。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.4c10623）。

研究背景

镍催化不对称氢化合成手性β²-氨基膦衍生物

手性β-氨基膦酸和β-氨基膦衍生物由于其氮和磷基团的特殊性质广泛应用于药物、农药、手性配体和手性有机催化剂中，发挥着重要的作用。但是相较于手性β³-氨基膦类化合物可以通过天然氨基酸，或者稀有金属催化不对称氢化等方式直接合成，手性β²-氨基膦类化合物的合成方法较为受限。因此，开发高对映选择性的方法合成手性β²-氨基膦类化合物具有重要的研究价值。

近年来，以廉价且易于获得的丰产金属为催化剂开发不对称氢化反应的需求日益增长。金属镍作为丰产金属之一，在不对称氢化反应中展现出了优秀的催化潜力。上海交通大学张万斌教授团队近年来一直致力于在稀有和丰产金属催化不对称氢化反应的研究，发现反应中存在催化剂与底物之间弱吸引相互作用的协同催化效应，据此成功开发了一系列高效的金属催化不对称氢化反应，特别是利用丰产金属镍，钴和铜催化剂（Pd: Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 8444; Nature Commun. 2018, 9, 5000; Rh: Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11505; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 25312; Ni: Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 5371; Nat. Commun. 2020, 11, 5935; Nature Chem. 2022, 14, 920; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202214990; Nat. Commun. 2024, 15, 5482; Co: Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15767; Cu: Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202306380; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202416313），该作用在影响不对称催化氢化反应的活性和立体选择性方面发挥着重要作用，可以通过降低反应中关键过渡态的活化能提高反应的催化活性，或是通过仅存在于优势构象中的弱吸引相互作用增加过渡态的能量差，实现高对映选择性合成目标产物。基于此，最近该团队应用丰产金属镍催化剂实现了首例E-β-烯酰胺膦氧化合物和E-β-烯酰胺膦酸酯化合物不对称氢化反应报道。高对映选择性合成一系列手性β²-氨基膦酸酯和β²-氨基膦氧衍生物，取得了优秀的结果（图 1）。值得注意的是，在使用合成得到的E/Z-β-烯酰胺膦氧混合物作为反应底物时，同样可以得到高对映选择性产物。

图文解析

图1 β-氨基膦衍生物及其合成方法

在最优反应条件下，作者对反应的底物适用性进行了探索（图2），底物为膦氧化合物时，大部分底物无论是α-位芳基（Ar¹），苯甲酰基的芳基（Ar²），或是与磷相连的芳基（R）上具有不同取代基均能得到优异的结果，其中有13个例子能得到99% ee的完美对映选择性。接着作者对膦酸酯类底物进行了考察，也均能取得优秀的结果（86%-97% ee）。

具有顺反异构的烯烃，其不同异构体在相同体系进行不对称氢化反应时产物的对映选择性往往不同，很多甚至会得到手性相反的产物。因此，使用E-烯酰胺和Z-烯酰胺的混合物实现高对映选择性的氢化反应十分具有挑战性。为了避免合成得到不同构型烯酰胺底物的浪费，以及分离E/Z烯酰胺混合物的困难，作者尝试使用合成得到的E/Z烯酰胺混合物在该镍催化体系下进行不对称氢化反应。结果表明使用不同取代基的底物时反应均能得到优秀的收率和对映选择性（图 3，91%-96% ee）。

图2 底物范围

图3 使用E/Z-烯酰胺膦氧混合物进行镍催化不对称氢化反应

模板底物1a可以顺利的完成克级规模的放大实验得到令人满意的收率和对映选择性（图4A）。氢化产物也可以通过进一步反应得到多种手性β-氨基膦配体，手性膦-硫脲催化剂前体，席夫碱衍生的膦氧化合物以及β-氨基膦酸类化合物（图4B-D）。接着作者使用合成的该类β-氨基膦作为配体进行了不对称催化反应的尝试，在Pd催化不对称烯丙基化反应以及该团队之前报道的Pd/Cu双金属催化外消旋1,3-二取代烯丙基醋酸酯的动态动力学不对称转化反应中可以得到良好的结果（图4E, F）。证明了该类新型β-氨基膦作为配体的催化潜力。

图4 克级规模反应及产物的衍生应用研究

为了验证反应机理，作者进行了一系列机理实验的研究（图 5）。氘代实验表明，反应过程中氢先加在膦基团的α位上，在第二个氢的加成方面，加在E构型底物的第二个氢主要来自于溶剂，而加在Z构型底物的第二个氢主要来自于氢气（图 5A）。进一步的氢气氘气（H₂/D₂）混合实验和KIE实验表明Z构型底物反应中第二次裂解氢气后氢原子加在β位上是反应的决速步，而E构型底物反应中溶剂参与的质子化步骤是反应的决速步（图 5B, C）。在金属/配体比例（M/L）的控制反应中作者发现，当金属/配体是1/2时体系会生成没有催化活性的配合物1（complex 1），反应不会发生。而在体系中继续加入一当量金属则会重新生成具有催化活性的配合物2（complex 2），反应会继续进行生成相应的目标产物。

图5 机理实验

作者根据机理实验提出了可能的机理：镍催化剂I异裂氢气后生成活性镍-氢催化剂II，后通过和底物的膦氧基团配位（III）进一步迁移插入得到中间体IV，在第二步加氢时会通过不同的途径，即通过体系中的溶剂或酸发生质子化（途径A）或是通过进一步裂解氢气（途径B）得到目标产物（图6A）。作者随后对E构型底物的反应过程进行了DFT计算验证了提出的反应机理，并且对反应的关键过渡态TS1进行了EDA和IGMH分析，证明底物和催化剂之间的次级相互作用影响着反应的对映选择性，且在优势构型TS1A(R)中具有更多的CH^…π和CH^…O/N相互作用（图6 B, C）。在对Z构型反应关键过渡态的分析中作者发现，不同于E构型底物通过膦氧基团（P=O）和镍配位，Z构型的优势过渡态TS1(R)-Z是通过酰胺的羰基和镍配位，进一步生成目标产物。

图6 可能的机理及关键过渡态的DFT计算

总结展望

综上所述，张万斌教授课题组基于弱相互作用机制实现了首例通过镍催化不对称氢化反应高对映选择性制备手性β²氨基膦类化合物。产物能进行多种衍生得到有价值的生物活性分子，手性有机催化剂和手性配体。作者通过机理实验和DFT理论计算对反应进行了详细的研究，提出了合理的催化循环机理。

张万斌教授课题组简介

张万斌教授课题组主要关注新型手性配体的设计合成和应用、金属催化剂的开发及高效催化反应的探索。与此同时，课题组还与工业界紧密合作，致力于手性药物、手性香料以及医药中间体的开发和不对称合成。张万斌课题组主页：http://wanbin.sjtu.edu.cn/。

张万斌教授简介：

张万斌，上海交通大学化学化工学院讲席教授；1997年在日本大阪大学取得博士学位；1997年至2001年在日本大阪大学工学部应用化学系任助理教授；2001年至2003年在日本三菱化学株式会社横滨综合研究所任主任研究员；2003年至今上海交通大学教授/特聘教授/讲席教授；2017年起担任上海市手性药物分子工程重点实验室主任。

张万斌教授长期从事不对称催化和药物及其关键中间体的高效合成方法研究。主持和参加国家重大新药创制专项、国家自然科学基金委重大、重点及面上项目以及上海市科委、教委和经信委重大和重点科研项目等。在催化剂的创制、反应的设计以及工艺的开发等研究领域取得了系统性研究成果。相关研究成果已发表包括Science, Nat. Chem., Nat. Sci., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.和Nat. Commun.在内的SCI论文360余篇，获得授权发明专利50余项。已有多项科研成果实现工业化应用或技术转让，实现了薄荷醇、贝达喹啉、布瓦西坦、瑞德西韦和青蒿素等多种重要手性化合物产业化的关键技术突破，其中柠檬醛的高效不对称氢化转化技术已被成功应用于年产1000吨薄荷醇工业化生产；自主设计开发的双环咪唑催化剂在磷手性控制方面（比如核苷前药和农药）表现出独特的性能，成功用于抗病毒药物瑞德西韦的首次不对称催化合成。入选国家“万人计划”教学名师、中国化学会会士，上海领军人才和上海市优秀学术带头人。曾获国家自然科学奖二等奖、上海市自然科学奖一等奖、中国产学研合作创新成果奖一等奖和上海市产学研合作优秀项目奖特等奖等多项奖励。

论文信息：

Enantioselective Synthesis of Chiral β²-Amino Phosphorus Derivatives via Nickel-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation

Hanlin Wei, Yicong Luo, Jinhui Li, Jianzhong Chen,* Ilya D. Gridnev,* and Wanbin Zhang*

第一作者：魏瀚林（上海交通大学）

通讯作者：张万斌（上海交通大学）、陈建中（上海交通大学）、Ilya D. Gridnev（俄罗斯科学院）

J. Am. Chem. Soc. 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c10623（点击文末「阅读原文」，直达链接）

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