2021 ASCO | 一文速览免疫专场重磅研究进展

全世界每年有超过63万例与HPV相关的恶性肿瘤，包括宫颈癌、口咽癌和肛门癌。其中大多数由HPV 16引起。约15-20％的HPV相关恶性肿瘤对PD-（L）1抑制剂有反应，但对于绝大多数接受这些免疫疗法的患者，尚无有效的治疗标准。

PDS0101是靶向HPV16 E6/E7的脂质体多肽治疗性疫苗；M9241是一种肿瘤靶向免疫细胞因子；bintrafusp alfa(M7824)是一种双功能融合蛋白，由人转化生长因子β受体Ⅱ（TGFβRⅡ或TGFβTrap）的胞外域(ECD)与抗PD-L1抗体共价连接而成。

这项Ⅱ期研究在16例HPV 16阳性恶性肿瘤患者中评估了PDS0101、M9241和bintrafusp alfa三药联合方案的可行性。安全性分析显示：4例(28.6%)患者发生了3级治疗相关不良事件（TRAE），1例发生4级TRAE。疗效分析显示：10例(71%)患者达到客观缓解（1例完全缓解[CR]，9例部分缓解[PR]）。6例既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者中5例（83%）达到客观缓解，8例免疫检查点抑制剂难治性患者中5例(63%)达到客观缓解。

该研究表明，PDS0101、M9241和bintrafusp alfa三药联合方案的安全性可管理，同时提供了早期证据证实其在免疫检查点抑制剂初治和难治性HPV 16阳性晚期恶性肿瘤患者中具有显著临床活性。

HB-201和HB-202是复制的减毒活载体，分别基于淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒和Pichinde病毒，它们表达相同的非致癌HPV16 E7E6融合蛋白来诱导肿瘤特异性T细胞应答。这项Ⅰ/Ⅱ期研究主要评估HB-201单药和HB-201＆HB-202交替疗法在25例HPV16阳性癌症患者中的安全性/耐受性和初步抗肿瘤活性。

安全性分析显示：没有观察到剂量限制性毒性。21例患者（84％）发生了治疗紧急不良事件（TEAE），包括疲劳、发热、恶心、食欲下降、贫血、关节痛、发冷、便秘、腹泻、高血压、类流感、肺炎和呕吐。一般为轻度或中度，其中14例患者（56％）发生了TRAE。6例患者（24％）出现了严重TEAE，疲劳是被评估为唯一与研究药物相关的 ≥3级TEAE。TEAEs不会导致治疗中断。

18例患者疗效可评估。接受HB-201单药治疗的16例患者中，2例患者达到PR（包括1例尚未确认的CR患者），6例患者病情稳定（SD）。接受HB-201和HB-202交替治疗的2例患者，均为SD。在接受HB-201 治疗的头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者中观察到了最长的缓解持续时间（DOR）——4.8个月（144天），肿瘤 最大 直径缩小60％。

该研究表明，HB-201单药疗法以及HB-201&HB-202 交替疗法耐受性良好，并且HB-201单药疗法在经治的HPV16 阳性 HNSCC和其他实体瘤的患者中显示出初步的抗肿瘤活性。

SHR-1701是由恒瑞研发的抗PD-L1单抗与TGF-β Trap的融合蛋白。 北京大学肿瘤医院沈琳教授团队开展了这项剂量递增和扩展的Ⅰ期临床研究 ，旨在评估SHR-1701在难治性实体瘤中的安全性和初步抗肿瘤活性。

剂量递增部分入组患者 17 例，未观察到剂量限制性毒性（DLT），也未达到最大耐受剂量（MTD）。另外 32 例患者加入剂量扩展部分。在 49 例入组患者中，33 例患者（67.3%）既往接受过≥2线的全身治疗。数据截止 2020 年 10 月 30 日，SHR-1701 暴露的中位持续时间为 6.0 周（范围为 2.0-78.6）。

最常见的TRAEs为ALT/AST升高、贫血、甲状腺功能减退和胆红素/结合胆红素升高，发生率＞15%。研究者报告的免疫相关性毒副反应（irAEs）发生率为46.9%，其中4名患者接受了全身糖皮质激素治疗。甲状腺功能减退和皮疹是最常见的irAEs，发生率＞10%。≥3级TRAEs的发生率为18.4%。≥3级的irAEs发生率为10.2%。1例患者因肝衰竭早亡，很可能是肿瘤进展所致。

药代动力学（PK）分析显示，SHR-1701在1 ~ 30 mg/kg剂量范围内与剂量暴露呈线性关系。所有剂量组外周血PD-L1占有率均超过90%，所有剂量组中几乎都检测出TGF-β1捕获。

49例患者中，45例患者完成了至少一次疗效评估。客观缓解率（ORR）为17.8% (95% CI, 8.0%-32.1%)， 8例患者达到PR(2例肺腺癌，1例肝细胞癌, 1例食管鳞癌, 1例dMMR结直肠癌, 1例肾癌，1例会厌癌，1例胰腺腺泡细胞癌)。疾病控制率（DCR）为40.0% (18/45;95%CI, 25.7% - 55.7%)。大多数PR患者仍在应答中(7/8)，中位DoR尚未达到。基于安全性、PK、药效学（PD）和疗效数据，研究者推荐30mg /kg Q3W作为Ⅱ期临床研究推荐剂量( RP2D) 。

COM701是新型人源化IgG4单克隆抗体，可与脊髓灰质炎病毒受体相关的免疫球蛋白结构域（PVRIG）高亲和力结合，从而阻止其与配体PVRL2的相互作用。临床前数据表明，COM701靶向PVRIG能有效刺激某些癌症的抗肿瘤免疫反应，如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和肺癌，特别是对目前免疫检查点抑制剂反应迟钝的患者群体中。此外，COM701和PD-1/TIGIT抗体具有协同作用，能够增强T细胞的功能，减少肿瘤的生长，提高抗肿瘤反应。

这项Ⅰ期研究旨在评估递增剂量的COM701单药疗法以及与纳武利尤单抗联合治疗晚期实体瘤的安全性和耐受性。安全性方面，未观察到DLT。COM701单药组（N = 38）TEAE发生率：未发生AE(4例), ≤2级 (21例), 3级 (11例), 4级  (1例), 5级 (1例, PD)，最常见的AE为疲劳和恶心；联合治疗组（N = 16）TEAE发生率：≤2级 (8例), 3级 (7例), 5级(1例, PD)，最常见的AE为疲劳、AST升高。

疗效分析显示：COM701单药组1例铂耐药的原发性腹膜癌患者疗效评价为PR， 持续14个月。联合治疗组1例肛门鳞状细胞癌(SCCA)患者确认为CR，持续18个月；1例肾细胞癌患者确认为SD，持续13个月；30％（6/20）的黏液表皮样癌(MEC)患者为SD。16例难治性患者中，9例(56%)最佳缓解 ≥SD；18例曾接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者中，13 (72%) 例最佳缓解 ≥SD。

该研究显示，COM701±纳武利尤单抗具有很好的耐受性，同时显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

随着对肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在调节抗肿瘤免疫反应中重要作用研究的不断深入，TAM已经成为免疫临床研究中的重要靶点，利用巨噬细胞的可塑性，促进巨噬细胞向免疫刺激表型转化，以激活宿主的抗肿瘤免疫原性，将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。GB1275是一种新型的CD11b调节剂，可减少肿瘤部位的MDSC和TAM，使M2免疫抑制TAM向M1表型复极化，从而增加体内活化CD8+T细胞的肿瘤浸润。

KEYNOTE A36研究是一项探索GB1275单药和与帕博利珠单抗联合治疗特定晚期实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。剂量递增基于标准3+3设计，Ⅱ期篮子扩展采用Simon两阶段优化设计。剂量递增阶段使用方案A（GB1275单药）和B（GB1275联合帕博利珠单抗）。

安全性方面，未报告DLT，53.3％（24/45）的受试者发生了GB1275相关不良事件，光敏反应（20.0％），感觉异常（13.3％）和瘙痒（13.3％）最为常见（≥10％）。方案A中31.6％（6/19）的受试者确认为SD，方案B中这一比例为56.3％（9/16）。接受方案B治疗的1例MSS 结直肠癌（CRC）受试者确认为PR,治疗了263天;1例胃癌（GC）受试者获得SD，治疗了227天，该患者由于疾病进展先前接受过帕博利珠单抗+bavituximab治疗（＜3个月）。这两个受试者都在继续治疗中。

方案A和方案B中GB1275的剂量逐步增加至1200 mg，在晚期癌症患者中证明了作为单药以及与帕博利珠单抗联合应用的耐受性良好。在MSS CRC和GC受试者中观察到了方案B（800 mg）令人鼓舞的抗肿瘤活性。研究者推荐GB1275 800 mg BID+帕博利珠单抗 200 mg IV q3w进行扩展评估。

APG-115是一种口服、高选择性的小分子MDM2抑制剂，对MDM2具有高度结合亲和力，通过阻断MDM2-p53相互作用从而恢复p53肿瘤抑制活性。这是一项在美国进行的开放、多中心的II期临床研究，旨在评估APG-115联合帕博利珠单抗在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、PK、PD和抗肿瘤活性。

该研究共纳入84例患者。APG-115 根据RP2D剂量150mg隔日口服一次，并与帕博利珠单抗联用。此项研究共有6个研究队列，分别为：PD-1 / PD-L1抑制剂耐药的黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌；常规治疗失败的恶性周围神经腱鞘瘤（MPNST）、脂肪肉瘤和ATM突变型实体瘤。

疗效评估显示，PD-1 / PD-L1抑制剂耐药的黑色素瘤队列(n=26)：5例葡萄膜（眼）黑色素瘤患者中有1例确认为PR；5例粘膜黑色素瘤患者中2例达到PR（1例确认+ 1例未确认）；11例皮肤黑色素瘤患者 中 1例 达到 PR（已确认）。黑色素瘤队列的ORR达到17.4％（4/23），DCR为 60.9％（14/23）。MPNST队列（n=3): 1例持续PR（未确认）。在PD-1 / PD-L1抑制剂耐药的NSCLC (n=14)和尿路上皮癌 (n=5）队列中，分别有1例确认PR 。

安全性方面，在被观察到的任何级别TRAEs中，发生率大于10%的TRAEs有恶心、血小板减少、呕吐、疲乏、食欲下降、腹泻、中性粒细胞减少和贫血。

该研究显示，APG-115联合帕博利珠单抗的耐受性良好，或可恢复对肿瘤免疫药物耐药或不耐受的患者的抗肿瘤作用。