2021 ASCO | 一文速览免疫专场重磅研究进展

全世界每年有超过63万例与HPV相关的恶性肿瘤，包括宫颈癌、口咽癌和肛门癌。其中大多数由HPV 16引起。约15-20％的HPV相关恶性肿瘤对PD-（L）1抑制剂有反应，但对于绝大多数接受这些免疫疗法的患者，尚无有效的治疗标准。

PDS0101是靶向HPV16 E6/E7的脂质体多肽治疗性疫苗；M9241是一种肿瘤靶向免疫细胞因子；bintrafusp alfa(M7824)是一种双功能融合蛋白，由人转化生长因子β受体Ⅱ（TGFβRⅡ或TGFβTrap）的胞外域(ECD)与抗PD-L1抗体共价连接而成。

这项Ⅱ期研究在16例HPV 16阳性恶性肿瘤患者中评估了PDS0101、M9241和bintrafusp alfa三药联合方案的可行性。安全性分析显示：4例(28.6%)患者发生了3级治疗相关不良事件（TRAE），1例发生4级TRAE。疗效分析显示：10例(71%)患者达到客观缓解（1例完全缓解[CR]，9例部分缓解[PR]）。6例既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者中5例（83%）达到客观缓解，8例免疫检查点抑制剂难治性患者中5例(63%)达到客观缓解。

该研究表明，PDS0101、M9241和bintrafusp alfa三药联合方案的安全性可管理，同时提供了早期证据证实其在免疫检查点抑制剂初治和难治性HPV 16阳性晚期恶性肿瘤患者中具有显著临床活性。

HB-201和HB-202是复制的减毒活载体，分别基于淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒和Pichinde病毒，它们表达相同的非致癌HPV16 E7E6融合蛋白来诱导肿瘤特异性T细胞应答。这项Ⅰ/Ⅱ期研究主要评估HB-201单药和HB-201＆HB-202交替疗法在25例HPV16阳性癌症患者中的安全性/耐受性和初步抗肿瘤活性。

安全性分析显示：没有观察到剂量限制性毒性。21例患者（84％）发生了治疗紧急不良事件（TEAE），包括疲劳、发热、恶心、食欲下降、贫血、关节痛、发冷、便秘、腹泻、高血压、类流感、肺炎和呕吐。一般为轻度或中度，其中14例患者（56％）发生了TRAE。6例患者（24％）出现了严重TEAE，疲劳是被评估为唯一与研究药物相关的 ≥3级TEAE。TEAEs不会导致治疗中断。

18例患者疗效可评估。接受HB-201单药治疗的16例患者中，2例患者达到PR（包括1例尚未确认的CR患者），6例患者病情稳定（SD）。接受HB-201和HB-202交替治疗的2例患者，均为SD。在接受HB-201 治疗的头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者中观察到了最长的缓解持续时间（DOR）——4.8个月（144天），肿瘤 最大 直径缩小60％。

该研究表明，HB-201单药疗法以及HB-201&HB-202 交替疗法耐受性良好，并且HB-201单药疗法在经治的HPV16 阳性 HNSCC和其他实体瘤的患者中显示出初步的抗肿瘤活性。

SHR-1701是由恒瑞研发的抗PD-L1单抗与TGF-β Trap的融合蛋白。 北京大学肿瘤医院沈琳教授团队开展了这项剂量递增和扩展的Ⅰ期临床研究 ，旨在评估SHR-1701在难治性实体瘤中的安全性和初步抗肿瘤活性。

剂量递增部分入组患者 17 例，未观察到剂量限制性毒性（DLT），也未达到最大耐受剂量（MTD）。另外 32 例患者加入剂量扩展部分。在 49 例入组患者中，33 例患者（67.3%）既往接受过≥2线的全身治疗。数据截止 2020 年 10 月 30 日，SHR-1701 暴露的中位持续时间为 6.0 周（范围为 2.0-78.6）。

最常见的TRAEs为ALT/AST升高、贫血、甲状腺功能减退和胆红素/结合胆红素升高，发生率＞15%。研究者报告的免疫相关性毒副反应（irAEs）发生率为46.9%，其中4名患者接受了全身糖皮质激素治疗。甲状腺功能减退和皮疹是最常见的irAEs，发生率＞10%。≥3级TRAEs的发生率为18.4%。≥3级的irAEs发生率为10.2%。1例患者因肝衰竭早亡，很可能是肿瘤进展所致。

药代动力学（PK）分析显示，SHR-1701在1 ~ 30 mg/kg剂量范围内与剂量暴露呈线性关系。所有剂量组外周血PD-L1占有率均超过90%，所有剂量组中几乎都检测出TGF-β1捕获。

49例患者中，45例患者完成了至少一次疗效评估。客观缓解率（ORR）为17.8% (95% CI, 8.0%-32.1%)， 8例患者达到PR(2例肺腺癌，1例肝细胞癌, 1例食管鳞癌, 1例dMMR结直肠癌, 1例肾癌，1例会厌癌，1例胰腺腺泡细胞癌)。疾病控制率（DCR）为40.0% (18/45;95%CI, 25.7% - 55.7%)。大多数PR患者仍在应答中(7/8)，中位DoR尚未达到。基于安全性、PK、药效学（PD）和疗效数据，研究者推荐30mg /kg Q3W作为Ⅱ期临床研究推荐剂量( RP2D) 。