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【有机】陈应春、杜玮、欧阳勤合作团队JACS：Ni催化碳酸炔丙酯与双亲核试剂的不对称（3+2）环加成反应

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2024-11-01 08:09

正文

炔丙醇及其衍生物在有机或金属催化下可发生多种转化，在有机合成中得到广泛应用。其中，通过与Pd或Ni的氧化加成可生成炔丙基类亲电中间体，实现炔丙基化、联烯基化、二烯基化和烯基化等丰富的转化（图1a）。其中，烯基化反应可以引入两种官能团构建复杂烯烃骨架，需要经历亲核/质子化/亲核等多步过程，同时实现化学、区域和立体选择性的精准控制具有较大挑战性。目前，仅有少数几例Pd催化的不对称烯基化反应报道（图1b）。

最近， 四川大学华西药学院陈应春、杜玮 和 第三军医大学 药化教研室 欧阳勤 发展了首例 廉价Ni催化炔丙基碳酸酯与活化酮衍生亚胺经连续氮杂插烯活化的不对称（3+2）环加成反应 （图1c）。

图1. 碳酸炔丙酯的多种反应模式

作者选用N-三氟乙基靛红亚胺与炔丙基碳酸酯作为模板底物，在 Ni( ^{4-

t

Bu} stb) 和配体 L3 或 L4 的催化下以优秀的区域和立体选择性获得了4-亚甲基-3,4-二氢-吡咯骨架衍生物。该催化反应具有广泛的底物适应性，对具有多种官能团的N-三氟乙基靛红亚胺与炔丙基碳酸酯均有良好的兼容性；除此以外，各类活性药物分子以及含羰基骨架（芴酮、苊醌、异喹啉-1,3,4-(2 H )-三酮、苯乙酸苄酯）衍生的亚胺在该反应中也具有良好的耐受性。

图2. 底物扩展

多类全碳结构的插烯供体也能很好适用，构建了含3-亚甲基环戊二烯骨架的产物。另外，相关产物可通过多样的后续衍生转化，实现更多官能团丰富的手性化合物的合成（图3）。

图3. 全碳插烯供体的探索和产物衍生化

作者对反应机理进行了研究（图4）。炔丙基碳酸酯 1a 首先经历Ni(0)的氧化加成，生成π-炔丙基镍复合物 I 和叔丁氧阴离子。随后 2a 发生去质子化得到2-氮杂烯丙基阴离子 II ，对 I 中的C2进行选择性亲核进攻生成Ni-环丁烯中间体 III 。由于中间体 III 的α-位氢具有较高酸性，易发生1,3-氢迁移得到更加稳定的 cis -π-烯丙基镍中间体 IV 。最后经历外球型的烯丙基烷基化后得到（3+2）环加成物种 V 并释放催化剂。氘代实验和高分辨质谱检测关键中间体进一步支持了提出的催化历程。作者对对映选择性和区域选择性的调控也通过DFT计算进行了阐释。

图4. 机理研究

该工作发表在 J. Am. Chem. Soc .上，合成工作主要由四川大学华西药学院博士研究生赵智完成，第三军医大学药化教研室朱磊博士完成相关的DFT计算研究。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Nickel-Catalyzed Asymmetric (3 + 2) Annulations of Propargylic Carbonates and Vinylogous Donors via an Alkenylation Pathway

Zhi Zhao, Lei Zhu, Zhao-Li Song, Keji Qubi, Qin Ouyang*, Wei Du*, Ying-Chun Chen*

J. Am. Chem. Soc ., 2024 , DOI: 10.1021/jacs.4c12664

导师介绍

陈应春

https://www.x-mol.com/university/faculty/23511

杜玮

https://www.x-mol.com/university/faculty/60204

【有机】陈应春、杜玮、欧阳勤合作团队JACS：Ni催化碳酸炔丙酯与双亲核试剂的不对称（3+2）环加成反应

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