III期非小细胞肺癌（NSCLC）是高度异质性的一类肿瘤，治疗是非常复杂的，常常需要包括外科、内科、放疗科等多学科会诊讨论，以确定治疗方案。对于III期不可切除的NSCLC，目前推荐治疗方案是根治性同步或序贯放化疗，在局部治疗后未进展的患者中进一步进行免疫巩固治疗。然而同步或序贯放化疗后只有约70%患者有机会进一步接受免疫巩固治疗，实践中仍然存在着未满足的临床需求。此外，多项围术期研究提示，新辅助免疫治疗能进一步提高早期NSCLC患者疗效，那么将免疫治疗更早的引入至III期不可切除NSCLC患者诱导治疗方案是否能进一步提高疾病控制率，甚至将一部分患者转为可手术治疗？
由广东省人民医院、广东省肺癌研究所的吴一龙教授牵头开展的TRAILBLAZER研究回答了这一问题。这是一项针对III期不可切除的NSCLC探索免疫诱导治疗在III期不可切NSCLC患者中疗效和安全性的研究。2024年6月20日，TRAILBLAZER研究结果正式发表在了国际权威学术期刊《Cancer Cell》上，影响因子50.3[1]。这一项开创性的研究显示，III期不可切除NSCLC患者接受免疫治疗（SHR1701）为基础的诱导治疗方案后，其中一部分患者转化为可手术，这些患者接受手术治疗后可能达到根治，显示出优于化放疗后免疫巩固治疗模式的优势。这项设计巧妙的研究为III期不可切除NSCLC提供了新的治疗模式。
SHR-1701是由恒瑞自主研发的靶向PD-L1和TGF-β双靶点的双特异性抗体，TGF-β除了可以促进肿瘤的进展和转移之外，还能进一步上调抗原递呈细胞（APC）上的PD-L1表达，因此，在抑制PD-1/PD-L1通路的基础上，靶向肿瘤微环境中的TGF-β靶点可以进一步使T细胞恢复活性，增强免疫应答。
本研究纳入的均是经MDT评估确认为III期不可切除的NSCLC患者。患者入组前由中心实验室进行肿瘤的PD-L1 TPS表达，并根据TPS表达水平进入不同的诱导队列。PD-L1 TPS< 50%的患者进入诱导队列A，接受SHR-1701联合化疗进行3个周期的诱导治疗。对于PD-L1≥50%的患者者，按1：1随机进入诱导队列B或者诱导队列C。诱导队列B的治疗方案与诱导队列A一致，进行3个周期的SHR-1701联合化疗。诱导队列C则采用SHR-1701单药进行3个周期的诱导治疗[1]。
图 1 研究设计图
在完成3个周期的诱导治疗后，所有患者均会进行MDT团队多学科会诊，并决定下一步的治疗方式。对于MDT评估可以进行手术的患者，则接受手术治疗；如MDT团队评估仍然不能手术，则会进入放疗科进行根治性化放疗。所有患者完成局部治疗后，开始16个周期的SHR-1701的巩固治疗，直至进展或不可耐受毒性。研究主要终点为诱导治疗后的客观缓解率（ORR，objective response rate）以及患者的无事件生存时间（EFS，event free survival）[1]。
从2020年11月至2022年1月，研究共107例患者入组，其中队列A 88例，队列B 9例，队列C 10例。截至2023年9月，中位随访时间达22.2个月。93%的患者完成3周期诱导治疗。86例患者接受了后续的局部治疗（其中接受手术27例，接受放疗59例）[1]。
图 2 诱导治疗后及治疗全程肿瘤反应
图 3 各治疗组无事件生存期
疗效结果显示，接受SHR-1701+化疗（A组+B组）诱导治疗后的客观缓解率（ORR）为58%（95% CI 47-68）。接受SHR-1701单药（C组）诱导治疗后的ORR为40%（95% CI 12-74）。在所有接受放疗的患者中，SHR-1701+化疗（A组+B组）的治疗全程ORR达到71%（95% CI 61-80），DCR为93%（95% CI 86-97）；SHR-1701单药（C组）患者治疗全程ORR为60%（95% CI 26-88），DCR为90%（95% CI 56-100）。总体人群的中位EFS达24.2个月，总体人群12个月和24个月的OS率分别为87.9%和79.9%[1]。
图 4 术后病理评估
手术结局显示，有27例（25%）患者接受了根治性手术，所有患者均达到R0切除；12例（44%）患者达到主要病理缓解（MPR），7例（26%）患者达到完全病理缓解（pCR）。在接受手术患者中，18个月的EFS率达74.1%（95% CI 43.0-69.3）；而在接受放疗的患者中，18个月的EFS率为57.3%（95% CI 43.0-69.3）。安全性结果显示，没有出现新的安全信号，总体不良反应安全可耐受[1]。
研究结果证实，经过SHR1701+化疗诱导治疗可以让25%不可切除的患者转化为可切除，患者取得了显著生存获益，同时安全性得到保障。这项研究结果无疑开辟了III期不可切除肺癌治疗的新模式，期待更多的随访结果得以公布，为III期NSCLC患者带来新的治疗希望与更广阔的生存空间。
[1] Zhou et al., 2024, Cancer Cell 42, 1–10
责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-老猫
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