EMBO Rep丨王一飞/郑楷/刘凯胜团队揭示HDAC6调控cGAS-STING介导的抗病毒免疫的分子机制

BioArtMED · 公众号 · · 2025-01-09 14:30

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HDAC6是HDAC家族II的成员，包含两个去乙酰化酶活性结构域（DD1，DD2），且具有独特的催化非组蛋白底物去乙酰化的特性，在调节多种生命活动过程中发挥重要作用，因此一直以来都受到了广泛的关注。HDAC6可通过对底物蛋白的去乙酰化，参与到病毒的胞内运输、复制与潜伏感染等阶段。此外，虽然HDAC6可影响IFN的产生，但其对cGAS介导的DNA病毒免疫应答的调节尚不清楚。

近日，暨南大学 王一飞 团队、深圳大学郑楷团队以及深圳市人民医院 刘凯胜 团队在 EMBO Reports 杂志上发表题为 HDAC6 deacetylates TRIM56 to negatively regulate cGAS-STING-mediated type I Interferon responses 的论文，研究解析了HDAC6抑制细胞内DNA介导的IFN反应，从而促进HSV-1在神经细胞中感染的关键作用。研究结果发现HDAC6通过去乙酰化TRIM56，抑制cGAS单泛素化及其与病毒DNA结合的作用，进而抑制cGAS-STING介导的抗病毒天然免疫反应。此外，HSV-1蛋白US3可磷酸化HDAC6，促进HDAC6与TRIM56的相互作用，从而实现免疫逃逸。

该研究发现在HSV-1感染诱导的单纯疱疹脑炎模型中，HDAC6敲除鼠可增强cGAS-STING信号激活和IFN的产生，最终抑制HSV-1感染。机制上，HDAC6直接结合并使TRIM56在B-box1结构域的K110位点去乙酰化，从而阻碍cGAS-STING介导的IFN产生；TRIM56 K110Q可进一步增强TRIM56单泛素化cGAS及其与病毒DNA结合作用，促进IFN激活和降低HSV-1增殖。值得注意的是，TRIM56在110位的氨基酸组成上显示出物种特异性差异，这导致人类和小鼠对IFN反应的调节差异。在HSV-1感染早期，病毒蛋白US3磷酸化细胞质中的HDAC6，促进HDAC6与TRIM56的相互作用，并抑制cGAS-STING介导的抗病毒天然免疫反应。

这一研究首次发现了HDAC6与TRIM56互作，进而去乙酰化TRIM56负调控cGAS介导的IFN的产生，并发现TRIM56上新的110号乙酰化位点。cGAS-STING信号轴介导的IFN反应在调节病毒感染中起着至关重要的作用，因此精确调控cGAS-STING信号通路的激活对于维持免疫稳态至关重要。该研究阐明了HDAC6去乙酰化TRIM56 K110在调节TRIM56-cGAS介导的抗病毒反应中发挥的关键作用，为制定抗病毒策略提供了有价值的见解。

暨南大学生命科学学院王一飞教授、深圳大学药学院郑楷副教授、深圳市人民医院刘凯胜研究员为本文的共同通讯作者。暨南大学/深圳市人民医院博士后曾琼祯、广东省人民医院博士后陈子鑫为本文的共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s44319-024-00358-5

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