【好文推荐】奥达特罗的合成工艺优化

cjph-cjph · 公众号 · 药品 · 2017-12-01 09:39

正文

奥达特罗的合成工艺优化

Improved Synthesis of Olodaterol

祝淳君，罗红兵，杜伟宏，曹胜华*

(成都抗生素创制工程技术研究中心，四川抗菌素工业研究所，成都大学，四川成都 610052)

摘要： 以2,5-二羟基苯乙酮(2)为原料，用水和甲苯的混合溶剂替代单一溶剂甲基异丁基酮进行选择性苄基化反应得1-[2- 羟基-5-( 苄氧基) 苯基] 乙酮(3)，收率由75％提高至83％。3 经硝化反应得1-[2- 羟基-3- 硝基-5-( 苄氧基) 苯基]-乙酮(4)，4 再采用价廉易得的二水氯化亚锡替代昂贵的二氧化铂进行硝基还原得1-[2- 羟基-3- 氨基-5-( 苄氧基) 苯基]-乙酮(5)。5 经酰氯化和分子内缩合得6- 苄氧基-8- 乙酰基-2H- 苯并[b][1,4] 噁嗪-3(4H)- 酮(6)。再用溴素替代四丁基三溴化铵经溴代反应得6- 苄氧基-8-(2- 溴乙酰基)-2H- 苯并[b][1,4] 噁嗪-3(4H)- 酮(7)，收率由74％提高至81％。7 经不对称还原、分子内环合、缩合反应和去苄基保护得奥达特罗(1)，纯度99.5％，总收率20.4％ ( 以2 计)。

关键词： 奥达特罗；慢性阻塞性肺病；选择性苄基化；溴代；合成

以下为文章节选

奥达特罗(olodaterol，1)，化学名为6- 羟基-8-[(1R)-1- 羟基-2-[[2-(4- 甲氧基苯基)-1,1- 二甲基乙基] 氨基] 乙基]-2H-1,4- 苯并噁嗪-3(4H)- 酮，是德国勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)研发的一种长效β2 受体激动剂，于2014 年7 月获得美国FDA 批准上市[1]，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。本品可与β2 受体结合，提升细胞内cAMP 水平，进而引起蛋白激酶A 的活化和其他相关靶点的磷酸化，最终达到舒张气管的作用[2]。

1 的合成方法主要有以下2 种。① 2,5- 二羟基苯乙酮(2) 与苄溴反应得1-[2- 羟基-5-( 苄氧基)-苯基] 乙酮(3)，经硝化反应后在二氧化铂作用下被还原为1-[2- 羟基-3- 氨基-5-( 苄氧基) 苯基]-乙酮( 5)，再经酰氯化反应、分子内缩合和溴代反

应得6- 苄氧基-8-(2- 溴乙酰基)-2H- 苯并[b][1,4]-噁嗪-3( 4H) - 酮(7)，7 经不对称还原和分子内环合得(R)-6- 苄氧基-8-( 环氧乙烷-2- 基)-2H- 苯并[b][1,4] 噁嗪-3(4H)- 酮(8)，8 与1-(4- 甲氧基苯基) -2- 甲基-2- 丙胺(9) 缩合得6- 苄氧基-8-

[(1R) -1- 羟基-2-[[2-(4- 甲氧基苯基) -1,1- 二甲基乙基] 氨基] 乙基] -2H- 苯并[b][1,4] 噁嗪-3( 4H) - 酮(10)，再脱苄基保护得1，总收率16.2％ ( 以2 计)[3]。该法所用二氧化铂价格较贵，且溴代反应收率较低(74％ )。②化合物2 经苄基化、硝化、硝基还原、酰氯化、分子内缩合、氧化、酯化、缩合及去苄基保护得1[4]。该法所得目标产物为1 的外消旋体，非单一构型目标产物。

本研究对方法①进行了改进和优化( 图1) ：①制备3 时，文献采用甲基异丁基酮作溶剂，试验发现，所得产物为化合物3 和2- 位苄基保护产物的混合物，分离纯化困难。本研究改用甲苯和水的两相溶剂，成功实现选择性苄基化反应，收率也由文献的75％提高至83％ [3]。②制备5 时，参考文献方法[5]，采用价廉易得的二水氯化亚锡进行硝基还原，在保证收率的情况下降低了成本。③制备7时，文献采用四丁基三溴化铵作溴代试剂[3]，试验发现，所得产物为溴的单取代和双取代的混合物，分离纯化困难；本研究参考文献方法[6]，采用溴素进行取代反应，不仅得到单取代目标产物，且收率也由文献的74％提高至81％ [3]。④制备8 时，文献直接用氢氧化钠水溶液进行后处理[3]，使产物析出；该法难以除去反应过程中产生的硼烷化合物和松节油成分。本研究参考文献方法[7]，用乙二醇胺和正己烷进行后处理，能很好的解决上述问题，收率82％。⑤制备10 时，反应溶剂用甲苯代替文献方法的二噁烷[3]，在保证收率的同时，使反应时间由48 h 缩短至20 h。优化后的工艺反应条件温和，后处理简便，总收率20.4％ ( 以2 计)。

实验部分

1-[2- 羟基-5-( 苄氧基) 苯基] 乙酮(3)

1-[2- 羟基-3- 硝基-5-( 苄氧基) 苯基] 乙酮(4)

1-[2- 羟基-3- 氨基-5-( 苄氧基) 苯基] 乙酮(5)

6- 苄氧基-8- 乙酰基-2H- 苯并[b][1,4] 噁嗪-3(4H)- 酮(6)

6- 苄氧基-8-(2- 溴乙酰基)-2H- 苯并[b][1,4]-噁嗪-3(4H)- 酮(7)

(R)-6- 苄氧基-8-( 环氧乙烷-2- 基)-2H- 苯并[b][1,4] 噁嗪-3(4H)- 酮(8)

6- 苄氧基-8-[(1R)-1- 羟基-2-[[2-(4- 甲氧基苯基) -1,1- 二甲基乙基] 氨基] 乙基] -2H- 苯并[b][1,4] 噁嗪-3(4H)- 酮(10)

奥达特罗(1)