《细胞·代谢》：热量限制能改“天命”！山大团队发现，热量限制可通过卵母细胞甲基化重编程阻断多囊卵巢综合征的代际遗传

*仅供医学专业人士阅读参考

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性最常见的生殖代谢障碍，患病率在8%-20%之间。在过去的三十年里，PCOS的患病率和年发病率分别增加了30.4%和29.5%，情况非常严峻。

值得注意的是，PCOS有高度遗传性，PCOS患者的女儿患病风险会增加5倍，PCOS常见的代谢紊乱障碍风险也随之升高。从动物实验结果来看，激素诱导的PCOS样特征能够导致至少跨越三代的代际遗传。

在疾病的预防和治疗中，阻断这种代际遗传也是重要的一环。

近期，山东大学陈子江、赵涵、赵世刚团队在《细胞·代谢》杂志发表论文[1]，研究团队首次发现，母体的热量限制（CR）饮食干预能够通过卵母细胞的DNA甲基化重编程，修复子代小鼠的代谢障碍和相关基因异常表达，阻断POCS的代际遗传。

同期，同样有山大陈子江、赵涵团队参与的另一团队在《细胞发现》杂志发文[2]，证实了CR和二甲双胍可通过恢复精子的异常甲基化模式，阻断糖代谢障碍的代际遗传。

综合这两项研究，饮食干预在纠正配子表观遗传异常上表现出了巨大的潜力，或许很快我们就能看到它的临床应用。

论文题图

本研究采用的是经典的产前雄激素暴露小鼠模型（PNA），用这种方式建立了第一代PCOS小鼠（F1）。采集F1的卵母细胞与健康精子体外受精，通过“代孕”生下第二代小鼠（F2），这样可以避免F1小鼠宫内环境、激素水平等对F2小鼠表型的影响，使得F2表型差异全部来自卵母细胞。 F2小鼠与健康雄性小鼠自然交配生下第三代小鼠（F3）。

从表型分析结果可见，F1-F3的雌性小鼠都表现出了明显的脂肪组织增加和脂肪细胞增大，有明显的脂质积累和肥胖倾向。葡萄糖稳态评估结果也显示，F2/F3小鼠的葡萄糖耐受性受损、血糖水平升高，F2小鼠胰岛素敏感性降低。

研究者还分析了小鼠的PCOS样生殖变化。F1-F3雌性小鼠均表现出了较长的肛门-生殖器距离（AGD），这是受雄激素影响的典型表现。F2小鼠表现出了阴道开放提前和发情周期紊乱。

由此可以确定， 卵母细胞介导的PCOS样表型可以一定程度上跨代遗传 。

PCOS样表型会通过卵母细胞代际遗传

PCOS的代际遗传在执行热量限制（CR）后有了显著的改善。

研究者给F1小鼠进行了为期6周的CR干预，减少了小鼠饮食20%的卡路里， 在这之后使用同样的方法生产F2小鼠。F2小鼠不CR，按照标准热量摄入食物。

表型分析结果可见，F2小鼠的体重和脂肪积累显著减少了，葡萄糖耐受和胰岛素敏感性也恢复到了与对照组相当的水平。生殖功能方面，F2小鼠的PCOS样表型也改善了。

CR困扰减少PCOS样表型的遗传

研究者分析了这背后的分子机制。全基因组甲基化测序（WGBS）结果显示，F1小鼠的卵母细胞出现了显著的甲基化异常，整体甲基化水平略高，尤其是与胰岛素分泌有关的 Adcy3 、 Gnas 、 Gck 等基因和AMPK信号通路相关的基因和对照组有显著的甲基化差异。

这些现象在来自PCOS患者卵母细胞形成的胚胎中也有观察到。

而CR干预能够将这些异常甲基化揪回正轨，研究者认为这就是CR能阻止PCOS表型遗传的原因。

山大团队发表在《细胞发现》杂志的另一项研究指出，母体雄激素暴露过多诱导的雄性子代代谢障碍可通过精子的甲基化异常代际遗传，这种代际遗传可由CR和二甲双胍治疗阻断。

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两项研究证实了配子源性的表观遗传改变对子代表型的影响，以及CR可通过干预这一途径纠正表型异常的临床转化潜力。

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