Cell丨蛋白质二聚化网络——“输入-输出信号解码器”

撰文 | 易

在生物体内，细胞如何感知和处理复杂的信号一直是一个令人着迷的问题。可以想象，细胞就像一个精密的计算机，能够根据不同的输入信号做出复杂的决策。而在这个过程中， 蛋白质的二聚化 （即两个蛋白质结合形成一个复合物） 扮演了关键角色。许多生物信号通路依赖于蛋白质的二聚化网络，这些网络能够通过不同的蛋白质组合来执行复杂的生化计算。然而，尽管这些二聚化网络在自然界中广泛存在，人们对它们的计算能力却知之甚少。具体来说，我们不知道这些网络能够执行哪些类型的输入-输出计算，也不知道这些计算如何依赖于网络的规模和连接方式。

近日，加州理工学院 Michael B. Elowitz 团队在 Cell 期刊上发表题为 Contextual computation by competitive protein dimerization networks 的研究文章， 深入研究了蛋白质二聚化网络的计算能力。

为了理解蛋白质二聚化网络的计算能力，作者首先构建了一个最小模型，其捕捉了自然二聚化网络的关键特征：竞争性、多对多的二聚化相互作用，以及不同细胞类型中蛋白质表达水平的差异。在这个模型中，作者考虑了多个相互作用的单体蛋白质 （Monomers） ，其能够以不同的亲和力结合形成二聚体 （Dimers） 。通过改变输入单体的浓度，模拟了输入-输出响应，并分析了它们能够执行的计算类型。

为了系统地探索这些网络的计算能力，作者采用了两种主要方法：

1. 随机参数筛选：生成了大量具有随机亲和力和表达水平的网络，并模拟了这些网络在不同输入条件下的行为。

2. 优化算法：使用模拟退火和遗传算法等优化技术，寻找能够执行特定目标函数 （如逻辑门） 的网络参数。

通过大量的模拟和优化，作者 发现蛋白质二聚化网络具有惊人的计算能力 。主要表现在以下4个方面：

1. 多样化的计算功能： 即使是只有3-6个单体的小型二聚化网络，也能够执行多种复杂的输入-输出计算。例如，这些网络可以执行开关功能、峰值函数 （bump function） 以及各种逻辑门 （如NAND、XOR等） 。这意味着，二聚化网络不仅能够处理单一输入信号，还能够整合多个输入信号，执行复杂的逻辑运算。

2. 计算的灵活性： 二聚化网络的计算能力具有高度的灵活性。通过调整网络中非输入单体 （accessory monomers） 的表达水平，同一个网络可以在不同的细胞类型中执行不同的计算。这种灵活性使得细胞能够根据自身的需求，重新配置相同的蛋白质网络来执行不同的任务。

3. 网络规模和连接性的影响： 随着网络规模的增加，网络的计算能力也随之增强。更大的网络能够执行更多种类的计算，尤其是那些需要多个输入信号的复杂逻辑运算。此外，网络的连接性 （即单体之间的相互作用数量） 也对计算能力有显著影响，连接性越高的网络能够执行更多种类的功能。

4. 随机网络的潜力： 令人惊讶的是，即使是具有随机亲和力的二聚化网络，只要规模足够大，也能够通过调整单体表达水平来执行几乎所有的潜在计算功能。这意味着， 自然界中的二聚化网络可能并不需要经过精确的进化优化，就能够具备强大的计算能力。

综上所述， 即使是简单的竞争性二聚化过程，也为多输入、细胞类型特异性的信号处理提供了一种强大的架构。这表明了蛋白质二聚化网络不仅在较小规模下就能执行复杂的生物计算，而且其灵活性和适应性为细胞在不同状态下处理信号提供了新的视角和潜力。这一发现不仅帮助我们更好地理解了自然界中信号通路的运作方式，还为合成生物学和疾病治疗提供了新的思路。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.036

制版人： 十一

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