在传统教科书中，乳酸是糖酵解的终产物，是缺氧条件下细胞代谢的“无奈选择”。然而，
上海交通大学医学院附属第九人民医院贾仁兵、葛盛芳、许诗琼团队2月12日
在
《
Signal Transduction and Targeted Therapy
》
发表的综述“
Lactate and Lactylation in Cancer”（IF=40.8）
，癌症中的乳酸和乳酸化的研究文章，彻底颠覆了这一认知。
探究乳酸化修饰位点在多种癌症中驱动关键基因表达，链接代谢与表观遗传
乳酸不仅是肿瘤代谢的标志物，更是重塑肿瘤微环境（TME）的“多面手”。
通过乳酸化修饰（Lactylation），乳酸将代谢与表观遗传调控紧密联结，成为癌症治疗的“阿喀琉斯之踵”。这一发现为破解肿瘤耐药与免疫逃逸提供了全新视角。
1.乳酸代谢的百年探索——从Warburg效应到代谢共生
1.1 Warburg效应的再审视
1927年，Warburg提出肿瘤细胞偏好糖酵解的现象（即Warburg效应），但最新研究揭示其机制远非线粒体功能缺陷这么简单。
关键突破：
同位素示踪技术（如¹³C标记乳酸）证实，乳酸可直接进入三羧酸循环（TCA），成为比葡萄糖更高效的碳源。
意义：
乳酸不仅是代谢副产物，更是能量供应的“通用燃料”，尤其在转移性肿瘤中，乳酸利用能力与转移潜能正相关。
1.2 乳酸穿梭（
Lactate Shuttle
）与代谢共生
肿瘤微环境中，缺氧区与富氧区通过乳酸穿梭实现代谢互补：
机制：
缺氧区癌细胞通过MCT4分泌乳酸，富氧区癌细胞通过MCT1摄取乳酸，经LDHB转化为丙酮酸进入TCA循环。
临床证据：
胰腺神经内分泌瘤中，MCT4高表达于缺氧区域，MCT1富集于血管周围，二者协同促进肿瘤生长与耐药。
图1：该图展示了乳酸在肿瘤微环境（TME）中的代谢过程及其对肿瘤细胞行为的影响。乳酸通过乳酸脱氢酶（LDH）和单羧酸转运蛋白（MCT）在细胞内外的运输，以及乳酸如何影响肿瘤细胞的信号传导途径、氧化应激抵抗和乳酸化修饰。强调了乳酸在肿瘤细胞中的多重功能，包括促进乳酸穿梭、影响细胞信号通路、增强抗氧化能力等。
图2：这张图梳理了乳酸代谢研究的重要历史节点，从1780年乳酸的首次分离到现代对乳酸在癌症中作用的深入理解。展示了乳酸代谢研究的技术进展，如18F-FDG-PET成像技术的应用，以及乳酸作为能量来源和代谢中间产物在肿瘤中的关键作用。
图3：该图详细描述了乳酸化（lactylation）这一修饰如何将代谢与表观遗传联系起来。展示了乳酸化在组蛋白和非组蛋白上的修饰位点，以及这些修饰如何影响基因表达和肿瘤细胞的生物学行为，如增殖、转移和耐药性。强调了乳酸化在癌症中的多重作用，包括促进肿瘤细胞的恶性表型和免疫逃逸。
2.1 乳酸作为代谢调节器
氧化还原缓冲：
乳酸通过NAD+/NADH循环维持细胞内氧化还原稳态，抑制乳酸转运（如MCT1/4）可导致胞内酸中毒和细胞死亡。
氨基酸与脂代谢调控：
乳酸通过激活c-Myc上调谷氨酰胺转运蛋白，促进谷氨酰胺代谢；同时通过ACC酶增强脂肪酸合成，驱动肿瘤增殖。
2.2 乳酸作为信号分子
细胞内信号：
乳酸通过抑制PHD2稳定HIF-1α，激活VEGF等促血管生成因子；同时通过NDRG3蛋白激活Raf/ERK通路，促进缺氧适应。
细胞外信号：
乳酸结合GPR81/GPR132受体，抑制T细胞功能并诱导M2型巨噬细胞极化，构建免疫抑制微环境。
2.3 乳酸化修饰——代谢与表观遗传的桥梁
2019年，张等首次发现组蛋白乳酸化修饰（Kla），开启代谢调控表观遗传的新纪元：
机制：
乳酸通过AARS1/2等转移酶催化组蛋白或非组蛋白的赖氨酸位点乳酸化，调控基因表达。
功能：
促癌-在结直肠癌中，H3K18la上调RUBCNL基因，促进自噬和肿瘤进展；耐药-非组蛋白XRCC1的K247乳酸化增强DNA损伤修复，导致放化疗抵抗。
图4：这张图聚焦于乳酸如何影响肿瘤免疫微环境。展示了乳酸对不同免疫细胞（如T细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等）的功能调节，以及乳酸如何通过抑制免疫细胞的活化和增殖来促进免疫抑制。描述了乳酸与免疫检查点蛋白（如PD-1/PD-L1）的相互作用，进一步阐明了乳酸在肿瘤免疫逃逸中的作用。
图5：该图总结了乳酸在肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞中的多重功能。展示了乳酸如何通过代谢共生、基质重塑、上皮-间质转化（EMT）等过程促进肿瘤的侵袭和转移。还描述了乳酸在肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）和内皮细胞中的作用，强调了乳酸在肿瘤微环境中的广泛影响。
3.1 免疫细胞的“代谢劫持”
树突状细胞（DC）：
乳酸抑制IL-12分泌，诱导耐受性DC分化，削弱抗肿瘤免疫应答。
调节性T细胞（Treg）：
乳酸通过PD-1上调增强Treg免疫抑制功能，靶向MCT1可逆转这一效应。
细胞毒性T细胞（CTL）：
乳酸抑制JNK/c-Jun通路，削弱IFN-γ分泌，促进T细胞耗竭。
3.2 基质细胞的“代谢助攻”
癌相关成纤维细胞（CAF）：
乳酸通过SIRT3/琥珀酸依赖的HIF-1α活化，促进基底膜重塑和EMT。
内皮细胞：
乳酸激活NF-κB/IL-8通路，驱动肿瘤血管生成，MCT1抑制剂可显著抑制此过程。
图6：这张图展示了乳酸在肿瘤微环境中的复杂作用网络，以及它如何通过不同的细胞类型和代谢途径影响肿瘤的进展。
4.1 现有策略：抑制乳酸生成与转运
LDH抑制剂：
如AT-101（棉酚）、Oxamate可阻断乳酸生成，与免疫治疗联用显著增强CD8+ T细胞浸润。
MCT抑制剂：
AZD3965（靶向MCT1/2）已完成I/II期临床试验（NCT01791595），耐受性良好，但需警惕MCT4代偿性上调。
4.2 新兴技术：乳酸代谢的精准干预
乳酸氧化酶（LOx）：
催化乳酸生成H₂O₂，协同CRISPR/Cas9编辑SIRPα基因，逆转M2型巨噬细胞极化。
纳米催化疗法：
如CoMnFe-LDO纳米片通过消耗乳酸增强放疗敏感性，在葡萄膜黑色素瘤中效果显著。
4.3 挑战与未来方向
代谢异质性：
不同肿瘤类型（如CRC的MSS与MSI亚型）对乳酸代谢依赖性差异显著，需个体化治疗。
脱靶效应：
LDH/MCT抑制剂可能影响正常组织（如神经元和视网膜代谢），需开发靶向递送系统。
联合治疗：
乳酸代谢调控与免疫检查点抑制剂、放疗的协同效应是未来研究热点。
文章揭示乳酸从“代谢废物”到“调控核心”的身份转变，揭示了肿瘤代谢网络的复杂性与可塑性。靶向乳酸代谢不仅直击肿瘤能量供应的核心，更通过逆转免疫抑制微环境为治愈带来希望。未来，随着单细胞代谢组学、纳米催化等技术的突破，乳酸代谢的“阿喀琉斯之踵”终将成为癌症精准治疗的利刃。
无独有偶，
乌得勒支大学Maria J. Rodríguez Colman团队
也取得一项新突破。
他们的最新研究探明了通过表观遗传调节肿瘤的干性和可塑性。
相关论文于
2025年2月10日
发表在
《
Cell Metabolism
》
杂志上
（IF=27.7）
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