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《肿瘤瞭望》于2014年初创刊，由著名肿瘤科专家徐兵河教授担任总编辑，以“同步传真国际肿瘤进展”为办刊宗旨，以循证医学理念为指导思想，采用全媒体组合报道模式，致力于为国内广大肿瘤临床、教研人员搭建一座与国际接轨的桥梁。

年度盘点丨曹彦硕教授：2024年晚期食管癌内科治疗重磅研究进展

ioncology · 公众号 · · 2025-01-21 18:00

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中国是食管癌食管鳞状细胞癌（ESCC）的高发区，虽然近年来食管癌的早期诊断、筛查与治疗均取得了长足进步，但仍有相当数量的患者初诊时已经出现远处转移，或治疗后出现复发转移。内科治疗作为食管癌的重要治疗手段，贯穿于食管癌诊治的全程。近年来，免疫治疗的飞速发展，为食管癌患者带来了切实的获益。值此岁末年初之际，《肿瘤瞭望消化时讯》特邀 北京大学肿瘤医院曹彦硕教授 为我们回顾盘点 2024晚期食管癌内科治疗领域的重磅研究进展 ，以期为食管癌的诊治研究提供更多的视角和思路！

曹彦硕医生

北京大学肿瘤医院

北京大学肿瘤学博士
消化肿瘤内科副主任医师
2016-2018年于加拿大玛格丽特公主癌症中心（Princess Margarete Cancer Centre）完成专科临床培训（clinical fellowship）
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）翻译小组组长
中国抗癌协会（CACA）食管肿瘤整合康复专委会委员
北京癌症防治学会食管癌专委会秘书长
中国女医师协会临床肿瘤专委会委员、秘书
北京肿瘤防治研究会消化肿瘤分委会秘书

全文内容概览

一、免疫治疗联合化疗一线治疗晚期ESCC探索

舒格利单抗联合化疗一线治疗晚期ESCC

既往已开展多项免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗治疗ESCC的相关临床研究，多款ICI在国内获批联合化疗作为晚期ESCC标准的一线治疗方案（图1）。2024年又新增了一项免疫联合化疗的研究：GEMSTONE-304研究 ^[1~3] ，其结果于2024年发表于 Nature Medicine 。

图1. 免疫联合化疗一线治疗研究汇总

GEMSTONE-304研究是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估舒格利单抗联合FP化疗方案（氟尿嘧啶+顺铂）一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性ESCC的疗效和安全性。舒格利单抗联合化疗组最终共纳入358例患者，安慰剂联合化疗组182例。试验组在近期疗效和长期生存中均获得了更好的结果，基于BICR评估的中位PFS为6.2 vs. 5.4 个月，中位OS为15.3 vs. 11.5 个月，ORR（60.1% vs. 45.2%）和DoR（6.0 vs. 4.5 个月）。对人群进行亚组分析，在各个亚组中舒格利单抗联合化疗组在PFS和OS上都显示出了明显的获益趋势。本研究再一次证明了免疫联合化疗一线治疗晚期ESCC的疗效。

除上述研究外， KEYNOTE-590（中位OS：12.6 vs. 9.8个月）、CheckMate 648（4年OS率：14% vs. 10%）、ESCORT-1 ^st （3年OS率：25.6% vs. 12.8%）、RATIONALE-306（3年OS率：22.1% vs. 14.1）也更新了其长期随访数据 ，这些扎实的数据也进一步夯实了免疫+化疗在食管癌一线治疗中的地位。

免疫治疗联合化疗待解决的问题

尽管数据很扎实，但不可否认的是这其中仍有不少问题值得思考：

第一， 不同的化疗骨架（TP/FP）是否会影响联合治疗疗效？ 事实上，对于化疗骨架的选择，由于当前还没有大型、随机对照的头对头研究，所以无法明确FP与TP间的差异，但从几项Ⅲ期随机对照研究的结果来看，似乎TP方案对比FP存在一定的优势，但目前在指南当中，推荐首位的仍然是FP方案。

第二， 不同的免疫治疗药物（PD-1/PD-L1单抗）是否有不同的疗效差异？ 对此，当前还很难给出证据充分的结论。讲者认为不同的药物间的疗效和不良反应的差异并不显著。在不同研究中得出的OS不同HR值，可能与入组人群差异、选择化疗的差异、包括后线治疗的选择都相关。

第三， PD-L1表达是否影响一线免疫治疗疗效？针对有效的生物标志物的选择，虽然研究者们做了大量的探索，但目前针对食管癌，特别是ESCC，最为常用的筛选指标就是PD-L1 CPS或PD-L1 TPS评分。 2022年发表于 JAMA Oncology 的一项汇总17项Ⅲ期随机对照研究的荟萃分析 ^[4] 探索了PD-L1表达和其他变量与晚期食管癌免疫治疗获益的关系，结果显示， PD-L1 CPS是除微卫星不稳定性之外，免疫治疗是否获益的最强预测因素，在PD-L1表达缺失或较低的患者中，免疫治疗获益通常较小。

此外，2024年FDA一项汇总分析显示，在晚期ESCC人群中，PD-L1 CPS＜1人群占比8%~10%，当PD-L1 CPS＜1时，OS的HR为1.1，免疫+化疗组的中位OS为11.6个月，单独化疗组为12.8个月，这表示，免疫治疗的加入并没有降低患者的死亡风险，反而缩短了1.2个月的OS。但当PD-L1 CPS≥1时，OS HR为0.68，免疫+化疗组的中位OS为14.6个月，单独化疗组为9.8个月，免疫治疗的生存期改善是明确的（图2）， 因此在2024年9月26日下午，FDA ODAC以11:1的比例反对PD-1抑制剂一线治疗PD-L1阴性（CPS<1）、不可切除性或转移性ESCC ^[5] 。

图2. FDA汇总分析

但需要指出的是，FDA ODAC仅纳入了KEYNOTE-590、CHECKMATE-648以及RATIONALE-306三项纳入了美国患者的食管癌一线临床研究。而在食管癌一线治疗中有8项随机对照临床研究进行了PD-1或PD-L1单抗联合化疗对比化疗的探索。在JUPITER-06研究的事后分析和荟萃分析中 ^[6] ，无论是在PD-L1高表达还是低表达的患者中，PD-1单抗联合化疗均带来显著的临床获益。对5项Ⅲ期随机对照试验的进一步荟萃分析发现，对于PD-L1表达低（TPS<1%或CPS<10）的晚期ESCC患者，作为一线治疗，PD-1单抗联合化疗比单独化疗具有显著的总生存率、无进展生存率和客观反应率改善。

总之， 当前PD-L1表达低的ESCC患者是否真正能从PD-1单抗联合化疗中获益仍是一个备受争议的问题，希望后续能有更多的数据作为支撑。

二、晚期ESCC治疗新靶点药物探索

一线治疗：TIGIT靶点

2024年ASCO GI发布了两项研究——SKYSCRAPER-08研究 ^[7] vs. MOPHEUS-EC研究 ^[8] ，均旨在评估tiragolumab（抗TIGIT）+阿替利珠单抗（抗PD-L1）+化疗 vs. 安慰剂+化疗一线治疗不可切除局部晚期、不可切除复发或转移性ESCC亚洲人群的疗效和安全性。

SKYSCRAPER-08研究是一项双盲、多中心、随机对照Ⅲ期研究，而MOPHEUS-EC研究是一项Ⅰb/Ⅱ期开放标签随机研究，两项研究的主要研究终点都是PFS和OS。结果显示，SKYSCRAPER-08研究的中位OS为15.7 vs. 11.1个月，中位PFS为6.2 vs. 5.4个月，MOPHEUS-EC研究的中位OS为16.0 vs. 13.1个月，中位PFS为6.9 vs. 6.8个月。将两项研究进行对比分析发现（图3），两项研究中的tiragolumab+阿替利珠单抗+化疗组的ORR相较于化疗组，均提高了14%，中位PFS和OS的HR也几乎相同。 这表明两项研究中双免+化疗组合的疗效基本吻合，与安慰剂+化疗相比，Tiragolumab+阿替利珠单抗+化疗的PFS和OS均有统计学意义和临床意义上的改善。

图3. SKYSCRAPER-08研究 vs. MOPHEUS-EC研究

TIGIT是一种具有抑制功能的新型免疫检查点受体，在T细胞和自然杀伤（NK）细胞上表达。因其可与抗PD-L1疗法联用，能同时防止或逆转T细胞与NK细胞耗竭，成为了备受关注的明星靶点，一度被视为免疫疗法的未来，甚至有人将其称作“下一个PD-1”。但如果把SKYCRPAPER-08的结果与其他8项食管癌一线免疫联合化疗的结果对比，并未看到TIGIT抑制剂加入带来的更优的生存或疗效结果。就目前的临床探索进展以及其在临床的经济-效益价值而言，TIGIT能否走向成功还是一个未知数。

二线治疗：EGFR × HER3双靶点

BL-B01D1是一种基于双特异性拓扑异构酶抑制剂的ADC ，由通过基于四肽的可切割接头与新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂有效载荷（Ed-04）连接的EGFR x HER3双特异性抗体组成。2024 ESMO大会报告了BL-B01D1在治疗ESCC的Ⅰ期研究中的安全性和有效性数据 ^[9] 。该Ⅰ期研究纳入了局部晚期或转移性胃肠道肿瘤患者。在剂量扩展阶段，入组的ESCC患者主要接受每3周一疗程、第1天和第8天给药，剂量分别为2.0、2.5和3.0 mg/kg的治疗。

截至2024年1月31日，共有83例既往接受过治疗的ESCC患者按每3周一疗程的方案入组，其中22例患者接受2.0 mg/kg剂量治疗，60例患者接受2.5 mg/kg剂量治疗，1例患者接受3.0 mg/kg剂量治疗。本次报告了2.0 mg/kg和2.5 mg/kg D1D8 Q3W的数据。

在入组的ESCC患者中，94.0%曾接受过抗PD-1/L1抗体与含铂化疗药物的联合或序贯治疗。既往接受过全身治疗的平均线数为2，中位随访时间为6.3个月。在入组患者中，有74例患者可评估疗效。ORR为33.8%，cORR为29.7%，疾病控制率为70.3%，中位DOR未达到，中位PFS为4.1个月，中位OS为6.6个月，6个月生存率为57.5%。

对于接受2.5 mg/kg剂量（推荐Ⅱ期剂量RP2D）的患者，ORR为42.3%，cORR为36.5%，DCR为80.8%，mDOR未达到，mPFS为5.0个月，mOS未达到，6个月生存率为64.5% 。在2.5 mg/kg剂量组，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为53%，未观察到新的安全性信号。

总之， 在既往接受过多线治疗的ESCC患者中，BL-B01D1显示出可控的安全性，并具有鼓舞人心的抗肿瘤活性。目前研究正继续在该患者群体中进一步评估BL-B01D1。

≥2线治疗：Nectin-4靶点

Nectin-4是一种细胞粘附分子，在尿路上皮癌和其他实体恶性肿瘤（包括胃食管癌）中高度表达。 Enfortumab Vedotin（EV）是一种针对Nectin-4的ADC ，在局部晚期或转移性尿路上皮癌中显示出临床益处，目前已被批准单药或者与帕博利珠单抗联合治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者。目前正在进行中的一项多中心、多队列、开放标签的Ⅱ期研究EV-202（NCT04225117）评估了EV治疗局部晚期或转移性实体瘤患者。2024年ASCO大会公布了研究中胃食管癌队列（胃食管腺癌[GEA]和ESCC）的结果 ^[10] 。

结果显示， EV在经治ESCC患者队列中的ORR为18.2%，mPFS和mOS分别为2.10个月和7.39个月；而在经治胃食管腺癌患者队列中的ORR仅为9.5%，mPFS和mOS分别为3.06个月和8.31个月。EV在ESCC达到了具有潜在的抗肿瘤活性的阈值，而GEA未达到。此外，在经治ESCC患者队列中，与既往治疗≥3线患者相比，EV在既往治疗<3线患者中的疗效通常更好。

三、寡转移患者在化免基础上联合放疗的探索

免疫治疗+同步放化疗+巩固免疫治疗

2024年ASCO大会公布了一项前瞻性、Ⅱ期研究（NCT04821765） ^[11] ，旨在探讨同步放化疗和免疫治疗对根治性术后寡转移复发的ESCC患者的疗效和安全性。研究设计如图4所示

图4. NCT04821765研究设计

结果显示，中位随访19个月， 替雷利珠单抗联合放化疗治疗ESCC根治术后寡转移性复发患者1年OS率高达83.2%，1年PFS率为73.8%，ORR为84.1%，中位OS和PFS均未达到，毒性可控。

免疫治疗+化疗+巩固放疗

2024 ESMO大会公布了一项单臂、开放标签、Ⅱ期临床试验， 旨在评估卡瑞利珠单抗+化疗联合巩固性放疗作为寡转移性ESCC一线治疗的疗效和安全性（ESCORT-1 ^ST -RT） ^[12] 。结果显示， 卡瑞利珠单抗联合化疗后巩固放疗治疗晚期寡转移性ESCC的ORR为79.3%，mPFS为13.7个月，mOS未达到。 最常见的3~4级TEAE为淋巴细胞计数减少(65.5%)、中性粒细胞计数减少(27.6%)和白细胞计数减少(20.7%)，1例患者因放射性食管炎停止卡瑞利珠单抗治疗。未发生4~5级TEAE。 总之，卡瑞利珠单抗联合化疗后巩固放疗对晚期寡转移性ESCC患者具有潜在的疗效和可控的耐受性。

四、晚期ESCC免疫治疗耐药后治疗策略

Futibatinib是一种口服、高选择性、强效、不可逆的FGFR1-4抑制剂，基于FOENIX-CCA2关键Ⅱ期研究结果，已获批用于治疗FGFR2融合或重排的晚期肝内胆管癌患者。

2024年ASCO大会发布了公布了Futibatinib在食管癌中的数据，这是一项开放标签、多中心、非随机、多队列的Ⅰb期研究，包括可行性阶段和扩展阶段 ^[13] 。研究根据患者免疫治疗状态分为3个队列：队列A，ICI初治；队列B，ICI难治；队列D，化疗和ICI初治，本次报道了这3个队列扩展阶段结果。研究队列B探索了Futibatinib联合帕博利珠单抗针对免疫治疗难治的FGF/FGFR突变阳性的食管癌患者的抗肿瘤活性及耐受性，队列B以三线治疗为主，占62%，Futibatinib+帕博利珠单抗ORR为6.1%，DCR为53.1%；队列A的ORR为42.4%，DCR为75.8%；队列D的ORR为76.9%，DCR为92.3%。总之， Futibatinib联合帕博利珠单抗/化疗在一线及后线晚期或转移性食管癌中显示出抗肿瘤活性，特别是其一线治疗的数据超过了一线帕博利珠单抗/化疗的历史疗效数据（ORR：70% vs. 45%[KEYNOTE-590研究]），并且在一线治疗中没有观察到新的安全信号。对于既往没有接受过免疫治疗的经治患者，futibatinib联合帕博利珠单抗也展示出较高的ORR和DCR，但对于免疫经治患者的疗效仍欠满意。

年度盘点丨曹彦硕教授：2024年晚期食管癌内科治疗重磅研究进展

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