抗凝血药物谁主沉浮

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众所周知，心血管疾病是威胁人类健康的一种重要疾病。根据WHO的统计，在欧洲五国（德国、英国、法国、意大利及西班牙）、美国、加拿大、日本及中国，心血管疾病死亡率在总死亡率中基本占比30%甚至更高。

血栓是引起多种心脑血管疾病的元凶，2015年主要市场被诊断为VTE（Venous Thromboembolism）约100万人，接受髋关节及膝关节置换的人数在250万人左右，40岁以上被诊断为具有VTE急性病风险的患者不低于2250万人。预计这些数据依旧将会增长，10年之后VTE患者会达到120万人，接受髋关节及膝关节置换的病人即将突破300万人，具有VTE急性病风险的患者也不会低于2600万人。

2015年抗凝血药物主要市场的销售额约28亿美金，其中美国市场销售额为21.49亿美元、欧洲约4.91亿美元以及日本的1.67亿美元。GlobalData预计抗凝血药市场的年复合增长率（CAGR）在2.89%，随着患者人数的逐年递增，到2025年抗凝血药市场的销售额可以到达37亿美元。

由数据可以看出，抗凝药市场的主要贡献来自于美国，2015年28亿美金的销售额美国占据了21亿美金还要多。美国的CAGR若按3.06%来计算，到2025年美国市场对全球抗凝药市场的贡献将达到29亿美元之巨。

以2015年为例，抗凝血药物的市场中，用于治疗VTE的用药约占市场份额的18%（4.55亿美元），VTE的一线预防治疗用药占到市场份额的82%（24亿美元）。可以看出，VTE的一线预防治疗用药才是抗凝血药市场的主要驱动力。GlobalData预计VTE的一线预防方面的CAGR为4.01%，到2025年市场可达到35亿美元。VTE一线预防获得如此占比，主要取决于对VTE预防的患者远远多于VTE治疗的患者。

更加明确的是，在VTE急性病预防方面的用药，对抗凝药销售市场也是一个关键动力。VTE急性病在2015年带来了22亿美元的销售额，预计在2025年这个数据将会达到33亿美元。VTE的一线预防用药将是一块非常诱人的蛋糕。

在中国，2015年患有静脉血栓的患者约25万人，约为美国患者人数的一半，预计2025年会增长至30万人以上。存在静脉血栓风险的人群，中国约有2200万人之多，几乎接近于美国人数的3倍。2015年统计，中国TKR和THR的人数分别为11万和15万，分别为美国的12%和50%，GlobalData预计，在2025年中国TKR和THR的患者人数将分别增长至18万和24万。

按照美国抗凝药市场在2025年会达到29亿美元计算，中国的抗凝血药市场无疑是更加具有诱惑力的。

Pradaxa为达比加群酯甲磺酸盐，制剂为口服胶囊，是一种新的口服抗凝血药物。Pradaxa治疗的适应症有：TKR和THR患者预防静脉血栓（VTE），治疗深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），预防复发性DVT和PE，预防房颤病人中风和系统性血栓。Pradaxa还可以用于THR手术中DVT和PE的预防。适应症领域还将会拓展，用于治疗脑静脉及静脉窦栓塞。

达比加群酯甲磺酸盐为直接凝血酶抑制剂，凝血酶可以在凝血过程中可以将血纤蛋白原转换为血纤蛋白。因此，凝血酶的抑制剂可以预防血栓的形成。达比加群酯可以任意抑制凝血酶、血纤蛋白键合的凝血酶以及凝血酶诱导的血小板聚集。

利伐沙班（Xarelto）是口服片剂抗凝药物。用作减小非瓣膜性心房纤颤患者中风及系统性血栓的风险，THR或者TKR手术中DVT和PE的预防，预防非瓣膜性房颤患者由脑血栓及系统性血栓引起的中风。利伐沙班还会继续开发，用作慢性心衰及冠心病等疾病的治疗，急性冠脉综合征的二线预防用药等。

利伐沙班为Xa因子抑制剂。通过抑制Xa因子，可以减少凝血酶，从而减少血栓在静脉及动脉的产生，并且可用作血栓的治疗。

依诺肝素钠是tetrahexose衍生物，包含低分子量的肝素。为注射剂，用于静脉或者皮下注射。用作髋关节和膝关节置换手术患者的肺阻塞引起的DVT的预防，治疗门诊患者伴随或者无肺阻塞的急性深层静脉血栓，联合华法林可以预防治疗不稳定心绞痛的缺血并发症以及非Q波的心肌梗塞等等。

依诺肝素钠是由猪肠粘膜分泌的肝素钠苄酯衍生物，通过碱水解获得。比普通肝素有更高的抗凝血活性的抗凝剂，可以结合和促进抗凝血酶的活性。

阿哌沙班是苯基哌啶衍生物，为抗血栓和抗凝血试剂。用作减小非瓣膜性心房纤颤患者中风及系统性血栓的风险，THR或者TKR手术中DVT和PE的预防，预防非瓣膜性房颤患者由脑血栓及系统性血栓引起的中风。将继续开发，用作急性冠脉综合征的治疗，以及与贫血相关的血管阻塞的治疗。

阿哌沙班是可逆的直接或者选择性的Xa因子抑制剂，可以抑制血栓结合的Xa因子和促凝血球蛋白的活性，从而直接抑制凝血酶诱导的血小板聚集。

盐酸普拉格雷为口服片剂，用于预防急性冠状动脉综合症患者的动脉粥样硬化。适应症有：冠状动脉疾病、心肌梗塞、稳定性心绞痛及血栓。

盐酸普拉格雷是P2Y嘌呤受体12（P2Y12）拮抗剂，可以抑制血小板的活性及聚集。普拉格雷发挥作用，是通过活性代谢产物不可逆的结合有关血小板的ADP受体的P2Y12，可以降低ADP调节的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活性，从而导致血小板和血栓的失活。

替卡格雷是一个抗血小板试剂，为口服片剂。用于降低急性冠状动脉综合症（ACS）患者血栓引起的心血管疾病的风险，联合阿司匹林可以预防动脉粥样硬化血栓的形成（心脏病或者中风）。替卡格雷也可用于降低心血管疾病死亡率、心肌梗塞以及ACS患者的中风。

替卡格雷是血小板ADP P2Y12受体拮抗剂，可以预防血栓的形成以及降低ACS血栓的发生。ADP调节的血小板聚集，是通过作用于两个G蛋白联合受体亚型。

达肝素钠是一个无菌，具有抗血栓性质的低分子量肝素，为皮下和静脉注射的注射液。被用来治疗不稳定心绞痛，心肌梗塞，体外循环血液透析或者超滤中预防静脉血栓，以及深度静脉血栓和肺栓塞。

达肝素钠促进了ATⅢ的活性，抑制了Xa因子和凝血酶。达肝素钠与普通肝素最大的区别，在于达肝素钠可以选择性的使Xa因子失活。

依杜沙班是一种口服抗凝药，直接抑制Xa因子，Xa为凝血过程中的重要因子。这个药物有助于预防血栓。依杜沙班被用作预防髋关节及膝关节置换病人的静脉血栓以及髋臼骨折和各种肺阻塞的静脉血栓。也用来预防非瓣膜性心房颤动的成人患者的中风及系统性血栓，并且上述病人可能患有充血性心率衰竭、高血压、年龄高于75岁、糖尿病、既往卒中或者短暂性脑缺血。依杜沙班同时也可用作治疗深度静脉血栓（DVT）及肺栓塞（PE）的治疗，以及对成人复发性DVT和PE的预防。

依杜沙班是一个口服活性抗凝血试剂，高效和选择性的直接抑制Xa因子的活性。Xa因子在抑制血液凝集和预防血栓方面起着重要的作用。在血液凝集的过程中，X因子会裂解为Xa因子，一种活性丝氨酸蛋白酶。

阿那格雷是使血小板减少的试剂，用来治疗血小板增多的患者，可降低血小板计数升高和血栓风险，并改善血栓出血性情况。阿那格雷是第一个FDA批准上市用于治疗原发性血小板增多症，这个病症对于生命的威胁主要是血小板计数的升高。

阿那格雷为磷酸二酯酶3（PDE）抑制剂，PDE3抑制剂不能改变血小板的生成，但是可以抑制血小板的聚集，对血小板聚集的抑制剂量要高于对血小板计数减少的剂量。

华法林钠是一种口服抗凝血试剂，用于治疗和预防血栓栓塞（静脉血栓、心肌梗塞、肺栓塞、脑血栓等）。

阿加曲班是合成的直接凝血酶抑制剂，为L-精氨酸的衍生物，通过静脉进行注射。用于治疗和预防肝素引起的血小板减少患者的血栓。

阿加曲班是直接凝血酶抑制剂，可可逆的结合至凝血酶活性位点，但是不能通过辅助因子抗凝血酶Ⅲ达到抗血栓形成的活性。阿加曲班表现出抗凝血的作用主要是通过抑制凝血酶的催化或者诱导如下反应：纤维蛋白的形成、凝集因子V、VIII、XIII的活性、蛋白C以及血小板的凝集。

据统计，上述抗凝血药物在2015年销售破10亿美元的品种有四个，分别为Pradaxa、Xarelto、Lovenox和Eliquis。其中利伐沙班的统治地位非常明显，2014年至2015年仍处于稳步增长，并且2015年的销售额达到43.68亿美元。值得一提的是，阿哌沙班在2011年上市后，短短三四年的时间就跻身10亿美元俱乐部，尤其是2014年至2015年销售额的增长超过的100%，具最新数据统计，阿哌沙班2016年的销售额已经突破30亿美元。可见阿哌沙班追赶利伐沙班的势头是非常强劲的。

当然，老牌抗凝血药物华法林和肝素类药物在市场竞争中，价格就是他们最大的优势。可以用作心血管的骨灰级神药阿司匹林，大家都非常熟悉了，三分话就不在这里赘述了。

随着新品种的上市，现有品种专利独享期的逐渐到期，原研药品的销量必然会面对来自仿制药的强力挑战。其中，Boehringer Ingelheim GmbH的Pradaxa美国专利期在2018年到期，欧洲的专利期到2023年到期；BMS/ Pfizer的Eliquis美国专利将于2023年到期；Daiichi-Sankyo的Savaysa美国专利期于2023年，欧洲至2025年，日本本土专利2022年到期；Bayer/Janssen的Xarelto美国专利期于2024年到期，欧洲于2023年，日本于2024年。

根据上述流行病学及销售等数据，可以看出全球心血管领域容量巨大。尤其是在抗凝血方面，无论是治疗、预防、还是手术期中后的使用，都是潜力和容量巨大的市场。在我国，抗凝血领域的市场，可以与美国媲美，大家都是有极大机会分得一杯羹的，而且很有可能会得到意想不到的惊喜和收获。

来源 | 药事纵横