2024南北汇丨王磊苹教授：HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗进入免疫治疗时代？

王磊苹教授首先就讲课主题亮明了自己观点，认为当前HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗未进入免疫治疗时代。她表示，HR+/HER2-乳腺癌既不是新辅助治疗的优选人群，也不是免疫治疗的优选人群。但随着相关数据的持续更新，HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗是否进入免疫治疗时代成为了值得思考的话题。随后，王磊苹教授就这一话题进入了抽丝剥茧式的分析。

在乳腺癌患者治疗中，TNBC患者的新辅助治疗首先进入了免疫治疗时代。2023年SABCS大会更新了KEYNOTE-522试验结果，TNBC新辅助免疫治疗后，ITT人群的5年无事件生存（EFS）率获得9%的绝对获益（81.3% vs 72.3%）^[1]。

KEYNOTE-522试验受大型新辅助平台试验I-SPY 2的启发。I-SPY 2试验结果提示，在HER2-乳腺癌患者（包括TNBC和HR+/HER2-乳腺癌）的标准新辅助化疗中加入帕博利珠单抗，可使pCR率从17%提升至44%^[2]。

2017年发起的KEYNOTE-522试验开启了TNBC新辅助免疫治疗的时代。随后，2018年发起的KEYNOTE-756试验和2019年发起的Checkmate 7FL试验则分别将帕博利珠单抗和纳武利尤单抗用于HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗。2023 SABCS大会公布了这两项大型Ⅲ期临床研究的数据，它们能否开启HR+/HER2-乳腺癌新辅助免疫治疗的新时代呢，让我们一探究竟。

CDK4/6抑制剂使HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存有了很大进步，如今也被用于早期乳腺癌的治疗。MonarchE研究5年随访的数据显示^[3]，内分泌治疗联合阿贝西利辅助治疗高危HR+/HER2-乳腺癌患者，可以使ITT人群有7.6%的IDFS绝对获益（83.6% vs 76.0%），HR=0.680（95% CI：0.599～0.772）。但CDK4/6抑制剂在新辅助治疗领域尚未获得成功。

HR+/HER2-是乳腺癌中占比最大的亚型，具有很强的异质性。其中，Luminal B型较Luminal A型，组织学3级较组织学1-2级，具有更高的免疫原性。与此同时，它们增殖更快，分化更差，预后更差，需要更积极的治疗措施，因此有必要检验免疫治疗在该人群的价值^[4,5]。相较于晚期，肿瘤早期阶段的免疫逃逸更轻，而荷瘤状态下的新辅助治疗阶段又较辅助阶段更易激发免疫效应，因此免疫治疗进军HR+/HER2-乳腺癌，新辅助治疗是有利的时机。此外，组织学3级的HR+/HER2-乳腺癌，如果获得pCR，有望像TNBC一样转化为长期生存^[6,7]。

KEYNOTE-756试验^[8]和Checkmate 7FL试验^[9]分别入组了1278例和510例患者，两项临床试验绝大多数患者的组织学分级为3级，在该患者群体中，两个临床试验都达到了研究终点，pCR率改善（KEYNOTE-756：24.3% vs. 15.6%，P=0.00005；Checkmate 7FL：24.5% vs. 13.8%，P=0.0021）。

王磊苹教授表示，尽管新辅助免疫治疗在HR+/HER2-乳腺癌患者中能够提高pCR率，但与TNBC相比，＜25%的pCR率显然不足以开启一个时代。因此，区分HR+/HER2-乳腺癌新辅助免疫治疗的获益人群尤为重要。目前，帕博利珠单抗在国内获批的新辅助适应症是用于PD-L1综合阳性评分（CPS）≥20的早期高危TNBC患者。在KEYNOTE-756试验中，研究者也通过PD-L1表达情况进行了筛选，结果表明，CPS≥20的HR+/HER2-乳腺癌患者pCR率超过50%，达到了优选人群的比例。在Checkmate 7FL试验中也观察到了相似的结果。

此外，研究者还通过ER表达水平来区分优选人群。KEYNOTE-756试验中ER＜10%亚组的pCR率超过了50%。而Checkmate 7FL试验则将ER的界值提高到了50%，ER≤50%亚组的pCR率仍能够达到50%以上。非常期待两项临床试验未来中长期EFS和OS结果的公布。

王磊苹教授还提到，值得注意的是，这些试验纳入的中国患者的pCR率相较于整体人群偏低。因此，对于HR+/HER2-乳腺癌新辅助免疫治疗的问题，仍需要更多中国人群的研究数据。

报告最后，王磊苹教授进行了总结，她表示，HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗还未进入免疫治疗时代。但免疫治疗在早期HR+/HER2-乳腺癌治疗领域已经取得了治疗突破，预示着可能将会有一部分患者进入新辅助免疫治疗时代。