病例陈述

病例1.

56岁绝经后女性，左乳1点钟方向发现有一可触及肿块。最初活检确认为乳腺癌，患者接受左侧乳房全切和腋窝淋巴结清扫。肿块最大径3.5cm，有广泛的淋巴血管侵犯。病理报告为浸润性导管癌，低分化，3级，伴导管原位癌（最大，3.5cm），切缘阴性，淋巴结（2/11）。最初穿刺活检的肿瘤标本免疫组化（IHC）检测提示，ER阳性（50%），PR阴性，Ki-67 评分60%，HER2未见扩增。全身检查未见转移病灶。多学科肿瘤协作组推荐患者接受辅助化疗，术后放疗和内分泌治疗。

病例2.

52岁绝经后女性，右乳发现一可触及肿块。最初活检确认为乳腺癌，患者接受了右侧保乳术和前哨淋巴结活检。最后病理报告为中分化浸润性导管癌（最大径，2.5cm），切缘阴性，淋巴结（0/3）。免疫组化检测显示肿瘤ER阳性（90%），PR阳性（40%），Ki-67评分20%，HER2未见扩增。全身检查未见转移病灶。多基因检测提示中等～高的复发风险。患者有高血压病史，且为中度超重状态（BMI，39kg／m2）。多学科肿瘤协作组推荐患者接受辅助化疗，术后放疗和内分泌治疗。

诊治中的挑战

尽管在靶向治疗时代，我们通过基因检测来进行乳腺癌的风险分层，但对部分早期乳腺癌患者而言，化疗仍是不可获取的辅助治疗手段。早期乳腺癌患者辅助化疗的选择，主要根据肿瘤分期，肿瘤生物学特征，患者个人意愿和自身特征来进行风险评估，从而选择合适的化疗方案。对于高危ER阳性（称为luminal B-型）的乳腺癌，尽管已有非常好的内分泌治疗，但鉴于其远处转移的风险，很多肿瘤医生还是会推荐患者接受辅助化疗和内分泌治疗。表1总结了影响ER阳性HER2阴性早期乳腺癌辅助化疗决策的预后因子。对上面陈述的两个病例，既然我们已经决定进行辅助化疗，那么接下来关键的问题是：确定最理想的化疗方案？

表1. ER阳性HER2阴性乳腺癌的预后因子 

证据总结

蒽环为基础的化疗是早期乳腺癌辅助治疗的标准方案，蒽环类为基础的方案相比于更早期的方案（如环磷酰胺，甲氨蝶呤和氟尿嘧啶，CMF方案），能改善患者的总生存。早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）荟萃分析，汇总了>10万患者的数据，清楚的显示，患者接受蒽环类为基础的化疗对比没有接受化疗，可以降低复发风险，同时还能降低6.5%的乳腺癌特异性病死率。

目前，并没有明确可以预测蒽环类药物敏感性的指标。既往的回顾性分析显示，TOP2A基因（编码拓扑异构酶IIα）扩增的肿瘤从蒽环类药物的治疗中获益更多。但这一结果未能在接受紫杉类为基础的化疗患者中得到验证。

随着紫杉类药物的出现，紫杉序贯蒽环为基础的化疗进一步提高了治疗的疗效。在蒽环为基础的方案上，序贯4个周期的紫杉类化疗，可以显著降低乳腺癌的病死率（RR 0.86; SE, 0.04; 双侧 P<0.001）。在所有包括紫杉或蒽环为基础化疗的荟萃分析中，化疗能否降低患者的早期复发，任意时间复发和乳腺癌病死率，主要取决于：患者年龄，淋巴结状态，肿瘤最大径，肿瘤分化成程度（低或中等分化；高分化比例较小），或ER状态（ER弱阳性或ER阳性）。即使在ER强阳性的患者中，化疗仍然可以改善生存，只是获益的程度不如ER低表达患者那么多。随着越来越多的证据证实了紫杉类为基础方案的疗效，我们提出假设：紫杉类为基础的方案能否取代蒽环类药物？至少在部分患者中。III期临床研究US Oncology 9735，入组了I-III期HER2阴性乳腺癌，多数为ER阳性，淋巴结阴性的患者，随机分配接受阿霉素联合环磷酰胺（AC方案）或多西他赛联合环磷酰胺（TC方案）。中位随访7年后，无论患者的淋巴结或ER状态，TC组的DFS和OS均显著优于AC组。

在US Oncology 9735研究之后，US Oncology研究组和NSABP还分别或以合作形式进行了3个序贯治疗的研究（USOR06-090、NSABP B46／USOR07132、NSABP B49），每个研究均分配患者接受TC方案6个周期（TC 6）或标准的蒽环紫杉类方案（TaxAC方案）。这3个研究的联合分析称为ABC试验，研究的主要目的在于评估TC6方案不劣于TaxAC方案。假设TC6方案在IDFS（无浸润性癌生存）发生率上不差于TaxAC方案，即TC治疗的事件数不更多于TaxAC治疗的事件数，并假定当两者事件数发生的HR≥1.18时，才认为TC方案为劣效。分别有2125例和2117例患者随机分配接受TC6方案和TaxAC方案治疗。中位随访时间3.3年。在出现334个IDFS事件时，进行中期分析。结果显示，TC6方案对比TaxAC方案的HR为 1.202（95%CI，0.97-1.49），这一研究提前终止。因为中期分析发现，主要的研究终点IDFS两条生存曲线从术后2年开始分开，TaxAC治疗组4年的IDFS更高，90.7% vs 88.2%, HR＝1.23, p＝0.04，达到了试验的统计效能，因此联合蒽环和紫杉的TaxAC方案总体而言优于TC治疗方案。尽管ABC试验的结果显示，蒽环联合紫杉类的方案用于HER2阴性患者，能显著改善IDFS，但其实绝对获益程度是非常小的，且大多数接受TC6方案的患者，在没有接受蒽环类的情况下也有非常好的预后。进一步根据淋巴结和激素受体状态进行亚组分析，发现HR阴性、或HR阳性淋巴结阳性患者从蒽环联合紫杉的辅助化疗中获益更多。另一个III期研究DBCG 07-READ，在TOP2A正常的乳腺癌患者中评估TC和EC-D（表阿霉素，环磷酰胺多西他赛）的等效性。入组2012例TOP2A正常，至少有1个高危因素的早期乳腺癌。主要终点为中位随访5年的DFS。大部分（70%）的患者为ER阳性HER2阴性肿瘤，仅20%为TNBC。在中位随访69个月后，EC-D组和TC组的5年DFS率分别为87.9%和88.3%。在意向性人群中两组的DFS和OS均没有显著性差异。这一研究提示，在TOP2A正常的早期乳腺癌患者中，加用蒽环类并没有获益更多。

蒽环类相关的长期血液学和心脏毒性

蒽环类辅助化疗相关的短期或长期并发症为充血性心力衰竭和血液学并发症，如急性髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS）。心衰是中老年（>50岁）乳腺癌患者最常见的死因，由心衰导致的死亡高于乳腺癌特异性死亡。阿霉素导致的心衰发生率随蒽环类累积剂量的增加而增加，当累积剂量分别为400mg／m2，550mg／m2和700mg／m2时，心衰风险分别增加3～5%，7～26%和18～48%。高危患者包括：老年（>65岁），既往和同步有胸部放疗史，有心脏病史，或其他确定的心血管疾病危险因素。蒽环类相关的血液学并发症发生率是很低的，小于1%。

临床管理的决策过程

早期乳腺癌目前主要通过多基因检测来进行危险分层，但仍有一些病理学指标可以帮助指导患者选择辅助化疗。烷化剂，蒽环类和紫杉类为基础的方案是辅助化疗的基石。对于高危，HER2阴性的患者（基于肿瘤分期，分级，ER阴性划分），我们倾向于选择以上药物的联合方案。对于低危患者，如淋巴结阴性，尤其是ER阳性淋巴结阴性，且1-2级的肿瘤，辅助化疗是可以选择省去蒽环类药物的，这样既可以降低患者的远期毒性，且不影响长期生存。能否根据TOP2A基于扩增来选择蒽环类为基础的化疗目前仍然存在争议，期待后续的研究结果。总体而言，如果患者需要接受辅助化疗，我们倾向于选择紫杉类为基础的方案，根据患者的分期和复发风险决定联合或不联合蒽环类。

治疗选择

病例1

这是一个淋巴结阳性，ER低表达，且Ki-67高表达的患者，提示这是一个有高度增殖能力的肿瘤。这类肿瘤通常称为LuminalB型，尽管没有进行多基因检测。最终，我们推荐患者接受TAC方案（多西他赛，阿霉素和环磷酰胺）6个周期化疗。患者耐受性较好，出现了粘膜炎和后续的治疗相关性疲劳。

病例2.

这一患者因为肥胖和高血压有较高且长期的心血管疾病风险，此外，患者的乳腺癌预后较好（小肿瘤，没有淋巴结受累，ER高表达，增殖指数较低）。我们推荐了不含蒽环类的方案，患者接受了TC方案6周期化疗。在第一周期后患者出现粒缺性发热，因此在后续治疗周期中预防性给予生长因子支持。

这两位患者术后都接受了放疗，并开始进行辅助AI类治疗。在本次病例报道时患者都没有出现复发。

19个肿瘤相关临床试验招募患者

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