Science：可见光介导非环肟和烯烃发生氮杂Paternò–Büchi反应--合成氮杂环丁烷

CBG资讯 · 公众号 · · 2024-07-03 11:14

正文

导读

最近，美国密歇根大学Corinna S. Schindler课题组和麻省理工学院Heather J. Kulik课题组合作，报道了一种光介导铱催化氮杂Paternò–Büchi反应。该反应可以将一系列非环肟和烯烃底物经光介导[2+2]环加成转化成氮杂环丁烷产物，并成功应用于 epi -penaresidin B的合成。DFT理论计算研究表明，反应的成功取决于理想[2+2]环加成和烯烃异构化间的竞争，且 非环肟和烯烃间前线分子轨道能量匹配紧密能降低过渡态能量，增强反应性 。相关研究成果发表在近期的《科学》杂志上（ Science , 2024 , 384 , 1468–1476. DOI: 10.1126/science.adj6771）。

背景介绍（Fig. 1）：

（Fig. 1，来源： Science ）

目前为止，FDA批准的所有小分子药物中约60%至少含有一个氮杂环。作为四元氮杂环的氮杂环丁烷（azetidines），能赋予药物多种性能，包括增加三维性、改善药代动力学和降低亲脂性。然而，与含五元和六元环药物相比，FDA批准的含氮杂环丁烷药物仍然较少（小于1%），部分要归因于构建氮杂环丁烷的方法有限，这会妨碍将氮杂环丁烷引入药物分子。此外，发展出含C2、C4位取代的氮杂环丁烷（ Fig. 1A ），有利于发挥氮杂环丁烷在药物设计方面的全部潜力，但其合成极具挑战性。

构建氮杂环丁烷的经典方法有：1）非环胺的亲核取代；2）β-内酰胺的还原；3）氮杂双环丁烷的张力释放取代（ Fig. 1A ）。然而，这些方法或需要严苛的反应条件，或需要预官能团化底物。亲核取代方法受限于所生成四元环的高能量构象排列，难以发生反应。选择性多取代氮杂环丁烷也可以通过负离子关环实现，但需要多步合成转化。新发展的C-H活化和HAT方法也能用于构建氮杂环丁烷骨架（图1），但发展出更高效、通用、直接的构建多取代氮杂环丁烷的方法仍具有重要研究价值。

理论上来说， 亚胺和烯烃的[2+2]环加成，即氮杂Paternò–Büchi反应 ，是构建氮杂环丁烷最直接的方法。通过[2+2]环加成构建环丁烷或氧杂环丁烷的研究众多，相比之下，用此方法构建氮杂环丁烷的研究较少，这是因为亚胺激发态易通过异构化发生快速释放导致捕获难度大。已报道的多种可见光介导氮杂Paternò–Büchi反应，都是通过光催化剂介导三线态能量转移（EnT）来实现，而且是通过以下两种途径跨过反应障碍（ Fig. 1A ），包括：1）通过形成共轭烯烃（苯乙烯、二烯）来活化烯烃提高光敏性，实现和非活化肟或腙的分子内环加成；2）通过形成共轭亚胺（例如异恶唑啉）来活化环亚胺提高光敏性，实现和非活化烯烃的分子内或分子间环加成。然而，这些方法都不能直接得到单环氮杂环丁烷。单环氮杂环丁烷的合成，需要通过非环亚胺和烯烃发生[2+2]环加成反应来实现，极具挑战性，目前仅有三个案例报道，且底物范围受限，需要用紫外光。

Corinna S. Schindler课题组曾报道过活化烯烃（共轭烯烃）和非活化亚胺（非环肟醚）间的光介导分子内氮杂Paternò–Büchi反应（ Nat. Commun. 2019 , 10 , 5095），非活化烯烃和活化亚胺（异噁唑啉）间的光介导分子间氮杂Paternò–Büchi反应（ Nat. Chem. 2020 , 12 , 898），用以构建多取代氮杂环丁烷。最近，该课题组和麻省理工学院Heather J. Kulik课题组合作，进一步发展出活化烯烃 5 和非活化亚胺 6 （非环肟醚）的光介导氮杂Paternò–Büchi反应（Fig. 1B）。研究团队认为通过匹配烯烃和肟醚的前线轨道能量，能克服非环亚胺的低反应性。前线轨道能量匹配可以通过肟的最低非占有轨道能量（ΔE _LUMO ）减去烯烃的最高单占有轨道能量（ΔE _LSOMO ）所得前线分子轨道能量差（Δ _EFO ）来判断。

（图1，来源： Science ）

反应可行性研究

作者首先以共轭烯烃苯乙烯 8 和活化的乙醛酸肟醚 9 、 10 为模板底物 开展反应条件筛选研究 。在组内已报道的光介导氮杂Paternò–Büchi反应条件下， 8 和 9 能发生环加成反应，以12%产率得到差向异构体混合物 11 。通过对光催化剂、烯烃和肟醚的底物当量、反应液浓度、溶剂、反应时间、光波长等参数进行细致优化（详见SI），初步以65%的产率得到产物 12 。进一步应用实验设计（DOE）统计方法，采用含中心点的双因素（浓度、苯乙烯当量)、双水平实验设计，通过MinTab软件进行数据分析（详见SI），发现肟醚浓度和苯乙烯当量对收率的影响均具有统计学意义（ Fig. 2 ）。在这一结论的基础上，提高肟醚浓度和苯乙烯连续添加量（2M肟醚、2.5+2.5当量苯乙烯），能以83%产率（分离产率67%）得到氮杂环丁烷产物 12 。

（Fig. 2，来源： Science ）

底物拓展和应用

Science：可见光介导非环肟和烯烃发生氮杂Paternò–Büchi反应--合成氮杂环丁烷

正文

请到「今天看啥」查看全文