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李超课题组：镍催化的酰基咪唑与烷基/芳基溴代物偶联形成酮的化学反应

研之成理 · 公众号 · 科研 · 2020-03-14 08:30

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▲第一作者：卓君明，张勇；通讯作者：李超

通讯单位：北京协和医学院，北京生命科学研究所

论文DOI：https://dx.doi.org/10.1021/acscatal.0c00246

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该论文发现了简单易制备的酰基咪唑类化合物在廉价金属镍的催化作用下可以广泛地与烷基/芳基溴化物偶联形成酮类化合物。详细的机理研究发现了一种前所未有的酰胺C-N键自由基断裂的方式。此论文也证明这个新方法可以成功地应用于一系列药物分子和天然产物分子的合成中。

背景介绍

A．过渡金属催化酰胺合成酮

过渡金属催化羧酸衍生物偶联反应形成酮是化学选择性合成酮的重要方法，被广泛应用于药物分子，功能材料，多肽以及复杂化合物的合成研究中。羧酸衍生物主要是酰氯，酸酐，很少使用酰胺，主要是因为酰胺键中氮原子上的孤对电子与酰胺羰基π键共轭，使得酰胺C-N键的反应活化能很高，过渡金属很难插入到酰胺C-N键中，因而酰胺C-N键切断是非常具有挑战性的。最近，Garg, Szostak, Zou, 以及Stanley等课题组在酰胺C-N键活化方面做出了非常精彩的工作。

他们的策略主要是通过酰胺键氮原子上取代基的位阻效应使酰胺C-N键发生一定程度的扭转，或者通过取代基的电子效应来弱化酰胺键中的共轭作用(Fig. 1A)以易于过渡金属的插入，从而达到活化酰胺C-N键的目的( Chem. Asian J. 2019 , 14, 76-93)。但这种精心设计的底物有一定的局限性，操作步骤比较繁琐。

B. 镍催化的还原偶联反应合成酮

过渡金属催化的传统偶联反应中使用的有机金属试剂的弊端促进了还原偶联反应的发展，还原偶联反应是过渡金属催化的两个亲电试剂之间的偶联反应，其原料易得，反应条件相对温和。镍具有容易插入碳杂原子键之间且价格相对于钯便宜的特点，广泛地应用于还原偶联反应。其中镍催化的羧酸衍生物与卤代烃直接还原偶联形成酮是研究的比较深入的一个领域。羧酸衍生物可以是酰氯，酸酐或者原位活化羧酸形成的酸酐；卤代烃可以是氯、溴或碘代物，可以形成烷基烷基酮，烷基芳基酮，芳基芳基酮。

上海大学的龚和贵老师在这方面做出了非常精彩的工作。还原偶联反应的难点在于反应机理的研究：镍有多种氧化态，从Ni(0)到Ni(IV)在反应过程中都有可能出现，其中Ni(I)和Ni(III)相对稳定一些；镍活化亲电试剂可以通过经典的两电子氧化加成过程，也可以通过连续两次单电子还原过程；另外，镍的电负性和氧化还原电势均比钯的小( Trends in Chemistry. 2019, 1(9), 830-844)。镍的这些特性使得反应历程十分复杂。

C. 自由基偶联反应

自由基具有一些很好的特性：通常情况下反应活性不受酸碱的影响，官能团兼容性好，适合在复杂的底物上进行官能团的转化以及C-C键的构建。自由基受位阻的影响相对较小，易形成热力学稳定的构型，在复杂天然产物全合成中具有重要的应用。在自由基偶联反应中，产生自由基的前体是设计自由基偶联反应的关键一步，目前发现的能产生自由基的前体有：三氟甲基亚磺酸盐在金属银的催化下产生三氟甲基自由基，铁介导的烯烃产生自由基加氢偶联反应，由羧酸衍生得到的氧化还原活性酯，以及由醇衍生得到的邻苯二甲酰亚胺基草酸酯。尽管这些产生自由基前体的发现极大的丰富了自由基偶联反应，但是发现一些新的产生自由基的前体仍然很重要。

D．酰基咪唑的传统用途

羧酸与羰基二咪唑一步反应得到酰基咪唑，反应副产物为二氧化碳和水溶性的咪唑，经过简单的萃取后处理便可得干净的酰基咪唑。传统上，将酰基咪唑视为活化羧酸的一种形式，咪唑为离去基团，与醇、胺和格式试剂发生亲核取代反应分别形成酯、酰胺和酮(Fig. 1B)。酰基咪唑也可以用氢化铝锂或二异丁基氢化铝还原生成醛。酰基咪唑作为羧酸衍生物的一种，还没有相关报道将其用于偶联反应。

研究出发点

同为羧酸衍生物的酰基咪唑反应活性比酰胺的高，比酰氯的低，那么酰基咪唑是否可以作为一种亲电试剂参与还原偶联反应了？如果能发生，那么切断的键应该是C-N键，Ni催化的还原的还原偶联反应机理具有多样性，那么对反应机理的深入研究是不是能发现一些新的活化酰胺C-N键的方式了？带着这两个问题，李超实验室首先选择环己基羧酸酰基咪唑和溴苯为原料，镍为催化剂，筛选条件看能不能形成酮。

条件筛选，底物适用范围及应用

以环己基羧酸酰基咪唑和溴苯为原料，经过大量的筛选氮配体，溶剂，不同的镍催化剂，还原剂，温度和添加剂后发现，NiI ₂ 作为催化剂，DMF为溶剂，锌粉为还原剂，二联吡啶为配体，溴化锌为添加剂在60℃的反应条件下反应20个小时，能得到较为理想的结果，产物环己基苯基酮有85%的分离收率。

筛选到合适的条件后，研究人员接着进行底物拓展，发现底物适用范围广：一级，二级羧酸以及位阻大的三级羧酸都能达到中等到好的产率；能兼容酯基，羰基，醚，硅烷保护基，氨基甲酸酯等官能团。结构复杂的天然产物也能得到比较高的产率。富电子，缺电子的苯基溴代物；与药物相关的呋喃，苯并呋喃，吲哚，吡啶，吡咯并吡啶，嘧啶等芳香杂环溴代物；一级，二级烷基溴代物均适用该反应体系，能达到中等到高的收率。另外研究人员成功地将这种方法应用在两个3位取代的呋喃天然产物和一个抗肿瘤药物tolcapone（托卡朋）的合成中。

反应机理研究

在拓底物的过程中，研究人员发现这类反应基本上都有对称的二烷基或二芳基酮副产物产生，推测副产物来源于溴代物的自偶联，其羰基只能来源于底物酰基咪唑，这说明在这种反应体系下有酰基咪唑脱羰基的过程。经过radical clock, radical chain, 自由基抑制实验，立体化学实验，化学计量实验等方法，对这一反应的机理进行了深入的研究。研究结果发现：(i)对于位阻相对较小的一级，二级酰基咪中的酰胺C-N键通过单电子还原过程切断的，(ii)而位阻相对较大的三级酰基咪唑中的酰胺C-N键则是通过氧化加成的方式切断的(Fig. 2)，详细的机理描述见文章。

总结

李超实验室发现了简单易制备的酰基咪唑类化合物在廉价金属镍的催化作用下可以广泛地与烷基/芳基溴化物偶联形成酮类化合物。同时也揭示了一种新的酰胺C-N自由基断裂的方式。由于酰基咪唑很容易从来源广泛的羧酸与羰基二咪唑反应得到，反应条件相对温和，官能团兼容性好，所以这种方法具有很大的潜在合成应用价值。

参考文献

（1）Chaudhari, M. B.; Gnanaprakasam, B. Recent Advances in the Metal-Catalyzed Activation of Amide Bonds. Chem. Asian J. 2019 , 14 , 76−93.

（2）Diccianni, J. B.; Diao, T. Mechanisms of Nickel-Catalyzed Cross-Coupling Reactions Trends in Chemistry . 2019 , 1 , 830.

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李超课题组：镍催化的酰基咪唑与烷基/芳基溴代物偶联形成酮的化学反应

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