尺寸可变的纳米颗粒用于改善肿瘤和肿瘤引流淋巴结免疫抑制微环境的研究

The schematic illustration of the preparation and working mechanism of SPN-R848 for the modulation of immunosuppressive TME and TDLNs.

细胞毒性T细胞杀死抗原特异性肿瘤细胞的技术已在临床上广泛应用，然而，研究发现，肿瘤和淋巴结的免疫抑制微环境使得T细胞的免疫疗法在治疗实体瘤时面临诸多挑战，目前的策略大多集中于调节肿瘤的免疫微环境，而忽略了淋巴结的免疫调控。因此，开发能同时激活肿瘤和淋巴结免疫微环境的策略，有望提高T细胞免疫疗法的效果。本项目采用三级胺修饰的四代聚酰胺-胺树枝状大分子作为递送载体，键合Toll受体激动剂Resiquimod（R848），构建了一种肿瘤酸度诱导尺寸可变的纳米药物SPN-R848。该系统一方面通过尺寸变化增强R848在肿瘤中的富集及渗透，能将促肿瘤M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）重极化为抗肿瘤的M1型，从而有效逆转肿瘤的免疫抑制微环境；另一方面，尺寸变化也增强了R848在淋巴结中的分布，有效地刺激抗原提呈细胞（APCs）的活化与成熟，进而改善淋巴结免疫抑制微环境。实验结果表明，该纳米药物能在肿瘤和淋巴结组织中高效富集。动物体内抑瘤实验表明，荷载R848的纳米药物在4T1乳腺癌和B16黑色素瘤模型均表现出显著的抑制效果。流式细胞分析进一步证明，该纳米药物不仅能有效地将肿瘤中TAMs从M2型重极化为M1型，还能有效刺激淋巴结中APCs的活化与成熟。综上所述，同时调节肿瘤和淋巴结的免疫微环境对于提高免疫疗法的效果至关重要，这为癌症免疫治疗提供了新的思路。

华南理工大学杜金志研究员：博导，国家优青，近年来主要从事生物医用材料、肿瘤免疫治疗、药物载体构建与递送等方向的研究。近年来，在JACS、PNAS、ACS Nano、Biomaterials等杂志发表论文60余篇，引用7000余次，单篇最高引用超1000次。主持国家重点研发计划课题、基金委优秀青年基金、面上项目等。研究成果获2021年广东省科学技术奖自然科学一等奖、2019年中国生物材料学会科学技术二等奖。