自制双氯芬酸钠缓释片及与原研药扶他林缓释片的体外释放一致性研究
上海卡乐康包衣技术有限公司
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双氯芬酸钠为非甾体类抗炎药物，是治疗类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎和痛风性关节炎等的一线用药，具有疗效好、不良反应少等优点，但因口服后半衰期短( 约1 ～ 2 h)，其普通片剂( 25 mg)需日服3 次，致使血药浓度有明显的峰谷现象。双氯芬酸钠缓释片可克服上述缺点，维持稳定的血药浓度。
双氯芬酸钠缓释片由诺华制药公司研发，商品名为扶他林缓释片(Voltaren Retard，100 mg/ 片)，配方中含有十六烷醇、蔗糖、聚维酮、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、Tween-80、聚乙二醇、氧化铁、二氧化钛和滑石粉等，从配方和药物释放行为可判断是蜡质骨架缓释片，其生产有一定挑战性。我们尝试使用羟丙甲纤维素和乙基纤维素作为控制药物释放速率的聚合物，以及常规的流化床制粒生产方式来生产与扶他林缓释片体外释放行为一致的双氯芬酸钠缓释片并获得成功，生产工艺相对简单，且不需购置额外的设备。
1 仪器与试药
1.1 仪器
RC8MD 型溶出试验仪、RZQ-8D 型溶出度自动取样器( 天津天大天发科技有限公司)；Biodis 溶出仪( 美国VanKel 公司)；1260 Infinity 系列高效液相色谱仪( 美国安捷伦公司)；岛津UV-1800 紫外- 可见分光光度仪( 日本岛津公司)；Sartorius BP-121S 分析天平( 北京赛多利斯科学仪器公司)；Rimek mini press-
Ⅱ SF 旋转式压片机( 印度Rimek 公司)；GEA Aeromatic Fielder AG 实验型流化床( 德国GEA 公司)；BY-300 型实验型包衣机( 中国博精制药机械有限公司公司)。
1.2 试药
双氯芬酸钠原料药( 南京易亨制药有限公司)；扶他林缓释片( 西班牙诺华制药公司)；羟丙甲纤维素( 美多秀，K100LV CR，美国陶氏化学公司)；乙基纤维素( 爱多秀，10cp FP，美国陶氏化学公司)；乳糖(Flowlac100，德国Meggle 公司)；硬脂酸镁( 淮南山河药用辅料股份有限公司)；安素营养液(Ensure Plus，美国雅培公司)；胆酸钠等( 均为分析纯)。
2 方法
2.1 自制双氯芬酸钠缓释片的制备
将双氯芬酸钠原料药与乳糖混合，于流化床中采用顶喷方式，使用固含量为10％乙基纤维素的95％乙醇溶液为黏合剂进行制粒，制粒参数见表1。在干燥后的颗粒中加入羟丙甲纤维素并混匀，再加入硬脂酸镁并混匀，压片。最后对所得片剂使用标准型粉红色欧巴代进行包衣，包衣参数见表2，包衣增重为3％ (w/w)。
2.2 药物片剂体外释放度的检测
2.2.1 中国药典篮法
按中国药典2015 年版( 二部) 中的“溶出度与释放度检测法”第一法( 篮法) 操作，按CFDA 2015年663 号文附件“普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则”中的溶出介质配制组成分别配成pH 1.2、4.5、6.8 和7.4 的溶出介质，采用紫外- 可见分光光度法，以双氯芬酸钠原料药为对照，于波长276 nm 和转速100 r/min 条件下分别检测自制双氯芬酸钠缓释片和扶他林缓释片在900 ml 上述4 种溶出介质中的药物累积释放度。
2.2.2 美国药典往复筒法
按美国药典收载的USP Ⅲ法( 往复筒法)，以生物相关介质模拟空腹和饱腹状态的胃肠液对自制双氯芬酸钠缓释片和扶他林缓释片进行检测。每个溶出介质的体积为220 ml，片剂浸入频率为10 次/min。取样完成后，采用高效液相色谱法于276 nm 处对样品进行检测，完成后计算药物累积释放度。生物相关介质及
取样时间点见表3、4。
3 结果
3.1 包衣对药物释放度的影响
对自制双氯芬酸钠缓释片在包衣前、后在2 种不同pH 溶出介质中的释放度进行检测，结果见图1。从图1 可以看出，使用标准型欧巴代包衣对自制双氯芬酸钠缓释片的释放行为没有影响( 相似因子f2 ＞ 80)。
3.2 篮法所测释放度比较结果
采用篮法检测自制双氯芬酸钠缓释片( 包衣后) 与扶他林缓释片在4 种不同pH 溶出介质中的释放度，结果见图2。从图2 可以看出，两种片剂在酸性溶出介质中几乎不释放，而在碱性溶出介质中有较快的释放。两种片剂在4 种不同pH 溶出介质中的释放行为相似( 相似因子f2 ＞ 60)。
3.3 往复筒法所测释放度比较结果
采用往复筒法检测自制双氯芬酸钠缓释片( 包衣后) 与扶他林缓释片在生物相关介质模拟的空腹和饱腹状态胃肠液中的药物累积释放度，结果见图3。从图3 可以看出，两种片剂在模拟空腹和饱腹状态胃肠液中的释放趋势相似( 相似因子f2 ＞ 50)。
4 讨论
双氯芬酸钠在生物药剂学分类系统中属Ⅱ类即低溶解性、高渗透性药物。目前市场上的国产双氯芬酸钠缓释片大多数与原研药扶他林缓释片都存在一定的差异。扶他林缓释片采用蜡质骨架配方，后者在大生产时有一定的难度。因此，国产双氯芬酸钠缓释片多采用凝胶骨架配方，而在美国上市的扶他林缓释片仿
制药中也有部分采用了凝胶骨架配方。
有研究认为，使用乙基纤维素制备的惰性骨架有与蜡质骨架相似的体外释放性质。我们通过使用乙基纤维素和羟丙甲纤维素制备了双氯芬酸钠缓释片，经实验表明在4 种不同pH 溶出介质中的药物释放曲线与扶他林缓释片相似，采用生物相关介质和往复筒法检测的药物释放趋势也与扶他林缓释片相近。今后我们
将进行更深入的研究，通过调整自制双氯芬酸钠缓释片的配方组成，以提高其与扶他林缓释片的体外释放一致性。若我们的自制双氯芬酸钠缓释片最终能达到与扶他林缓释片一致的生物等效性，就可大大降低采用蜡质骨架生产所带来的工艺挑战和设备投资，进而降低生产成本。
