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作为一种重要的基因调控机制，RNA编辑在肿瘤研究领域的出场率越来越高。
ADAR1是一种重要的RNA编辑酶
，主要通过催化双链RNA分子（dsRNA）中的腺苷（A）向肌苷（I）转变来调控RNA结构和功能。已有研究表明，ADAR1凭借A-to-I编辑这一本事参与了衰老、癌症和自身免疫性疾病的分子机制，ADAR1过表达也被初步证明对肿瘤免疫是负调节作用。
近日，中国药科大学杨鹏、肖易倍、郝海平、王晓和南京医科大学姜玉章等人合作发表在《自然·癌症》期刊的论文[1]，
证实ADAR1能够助长前列腺癌细胞的增殖和侵袭能力，并开发ADAR1小分子抑制剂ZYS-1
。
研究结果表明，
ZYS-1能够通过有效抑制ADAR1的脱氨酶活性，显著抑制肿瘤的生长和转移，同时还能激活I型干扰素信号通路，增强PD-1抑制剂的治疗效果、提高T细胞的肿瘤浸润，为前列腺癌及其他恶性肿瘤的治疗提供了新的可能性
。
论文首页截图
为解决部分前列腺癌患者的复发和耐药性难题，在本研究中，研究人员深入探讨ADAR1在前列腺癌中的作用，并验证小分子抑制剂ZYS-1对ADAR1的靶向抑制效果。
研究首先通过分析癌症基因组图谱（TCGA）数据，发现
前列腺癌组织中的ADAR1表达显著高于正常组织，且这一高表达与患者的不良预后相关
，表现为高Gleason分级和较差生存率。
ADAR1在
前列腺癌组织
高表达，并且与生存率差相关
基因集富集分析等结果提示，高表达ADAR1的前列腺癌组织RNA编辑模式发生改变，表现出较高的A-to-I编辑水平，雄激素反应和细胞增殖相关通路上调，免疫应答和p53通路下调。从肿瘤免疫微环境的变化来看，ADAR1高表达还与免疫抑制表型细胞的浸润水平、免疫检查点分子表达水平呈正相关，与发挥抗肿瘤免疫作用的细胞浸润呈负相关。
也就是说，ADAR1是前列腺癌的一个潜在助推者。
为验明ADAR1的身份，研究者们敲除前列腺癌细胞的ADAR1基因。结果显示，ADAR1缺失会导致前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力下降，显著抑制了前列腺癌小鼠的肿瘤生长。
与之相符，转录组学分析结果提示，
ADAR1缺失会导致MYC、G2/M检查点和E2F信号通路下调，p53通路上调，表明ADAR1调控着细胞周期停滞和凋亡
；
细胞粘附分子相关通路也得到上调，而上皮-间质转化信号通路被抑制，说明ADAR1缺失一定程度上能够限制肿瘤细胞的扩散
。
前列腺癌细胞缺失ADAR1后受影响信号通路
同时，ADAR1作为RNA编辑酶，能够抑制由未编辑双链RNA（dsRNA）引发的过度I型干扰素（IFN）反应。
ADAR1缺失后，研究者们观察到前列腺癌细胞的IFN信号通路被激活，IFNα、IFN刺激基因（ISG）表达增加
。
这些结果突出了ADAR1在调节前列腺癌肿瘤增殖和I型IFN反应中的关键作用。另外，体外实验中通过使前列腺癌细胞过表达野生型和失活型ADAR1，证明了ADAR1的脱氨酶活性是其促进肿瘤细胞增殖的关键。
进一步研究表明，基因MTDH是ADAR1的一个关键编辑靶点。MTDH是一种与肿瘤生长和转移相关的致癌蛋白，其缺失已被证明能够增加结直肠癌和肺癌中的细胞毒性T细胞浸润。研究者们发现，
ADAR1利用脱氨酶活性对MTDH的3′UTR区域进行A-to-I编辑，从而提高MTDH的翻译效率并维持其蛋白质的稳定性，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭
。
缺失ADAR1后，MTDH蛋白水平显著下降。使MTDH过表达可以部分恢复肿瘤细胞的增殖和侵袭能力。
接下来，通过虚拟筛选和结构优化，研究者们开发了ADAR1小分子抑制剂，ZYS-1。
设计
ZYS-1
ZYS-1能够强烈抑制ADAR1的脱氨酶活性，在多种前列腺癌细胞系中显著抑制细胞增殖、迁移和侵袭能力，
降低MTDH蛋白水平，诱导G0/G1期细胞周期停滞和细胞凋亡，而对正常细胞的影响较小。
在DU-145小鼠异种移植模型中，
ZYS-1以剂量依赖的方式显著抑制肿瘤生长，并通过激活IFN信号通路增强小鼠抗肿瘤免疫反应，未见明显毒副作用
。
当ZYS-1与PD-1抑制剂联合治疗小鼠时，肿瘤生长抑制率（TGI）为71.4%
，超过ZYS-1或PD-1抑制剂单独治疗时的59.7%、47.3%，且小鼠的肿瘤浸润CD8阳性T细胞和IFNγ水平提高，表明免疫治疗诱导的抗肿瘤反应得到增强。
由于多种恶性肿瘤同样高表达ADAR1，研究者们在不同肿瘤细胞系里对ZYS-1的效果进行了测试。结果显示，
在乳腺癌、肝癌细胞、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤等肿瘤细胞系中，ZYS-1均表现出优异的抗增殖活性
。
ZYS-1可以抑制多种恶性肿瘤细胞的增殖
