Cell Rep：山东大学高成江/郑义/王培会揭示 TOLLIP 相分离调控 MAVS SUMO 修饰及抗病毒固有免疫的新功能

宿主细胞的模式识别受体 (PRRs) 能够识别病原体相关分子模式 (PAMPs)，比如病毒的核酸作为 PAMP 可被 PRRs 识别，进而引发了抗病毒 I 型干扰素天然免疫信号转导。MAVS 作为抗 RNA 病毒信号通路中的关键接头分子，其活化的调节机制研究一直是天然免疫研究中的热点。MAVS 的聚集是抗病毒天然免疫的关键过程。

有研究表明，除了参与抗病毒免疫外，MAVS 的聚集与红斑狼疮（SLE）患者体内较高的干扰素水平有关。因此，为了维持免疫稳态，MAVS 的聚集需要受到严格调控。研究表明，MAVS 的翻译后修饰，包括泛素化，SUMO 化，和精氨酸甲基化，对其聚集的调控具有关键作用。相分离广泛参与 cGAS-STING 信号通路的调控，但是相分离作为一种普遍的生理过程，如何调控 MAVS 的活性尚未完全阐明。

近日，山东大学基础医学院高成江/郑义/王培会团队在国际著名学术期刊 Cell Reports 发表题为 「IDR-driven TOLLIP condensates antagonize the innate antiviral immunity by promoting the deSUMOylation of MAVS」 的研究论文，发现 Toll 结合蛋白 TOLLIP 发生相分离调控 MAVS 的 SUMO 化修饰进而抑制 MAVS 的聚集及其介导的 I 型干扰素反应。

在本研究中，研究人员首先发现在 Poly(I:C) LMW 刺激下，TOLLIP 敲除能够明显增强 Ifnb 的 mRNA 水平，与之前 TOLLIP 增加 STING 的稳定性从而正向调控 cGAS-STING 信号通路具有不同的作用，这提示 TOLLIP 与抗病毒天然免疫密切相关，其具体的作用机制还有待进一步的探索。

进一步该团队探索 TOLLIP 调控 MAVS 介导的抗 RNA 病毒信号传导机制，通过体内和体外实验发现，TOLLIP 能够发生相分离，抑制 MAVS 的 SUMO 化修饰，从而调控 MAVS 的聚集。一方面病毒感染后，TOLLIP 发生相分离，这依赖于其固有无序结构域（IDR）。另一方面，TOLLIP 的相分离促进 SENP1 的聚集，进而促进 SENP1 与 MAVS 的结合，去除 MAVS 的 SUMO 化修饰，从而抑制 MAVS 的泛素化以及聚集，阻断进一步的信号转导。

之前有研究表明，SENP1 能够去除 PIAS3 介导的 MAVS 的 SUMO 化修饰，抑制 MAVS 的泛素化修饰和聚集，但是其具体的作用机制尚未阐明。本研究发现，病毒感染后，TOLLIP 发生相分离，作为接头分子募集 SENP1，使 SENP1 发生聚集，与 MAVS 的结合增强。TOLLIP 对 MAVS 活化的调控依赖 SENP1，对 SENP1 进行敲低，或者对 MAVS SUMO 化位点 K461 和 K500 进行突变能够解除 TOLLIP 对 MAVS 活化以及下游信号通路的抑制作用。

结果与讨论，启发与展望

本研究首次发现相分离调控 MAVS 活化的新机制。TOLLIP 通过相分离，募集 SENP1，促进 SENP1 的聚集以及与 MAVS 的结合，从而去除 MAVS 的 SUMO 化修饰，抑制 MAVS 的活化以及下游信号转导，揭示相分离与 MAVS 翻译后修饰的紧密联系。 TOLLIP 相分离依赖于其固有无序结构域（IDR），针对 IDR 区域进行药物筛选破坏其凝聚体的形成可能成为机体抵抗病毒感染新的治疗策略。此外，TOLLIP 在其他生理或者病理条件下是否会形成凝聚体，以及 TOLLIP 凝聚体的其他蛋白组分也是亟需解决的重要问题。

山东大学基础医学院高成江教授为资深作者，山东大学基础医学院郑义副教授和山东大学高等医学研究院王培会教授为共同通讯作者，山东大学基础医学院博士后侯金秀和张雪静、山东大学高等医学研究院博士生郑胜男为共同第一作者。山东大学为第一作者和通讯作者单位。前期联合团队发现新冠病毒蛋白通过抑制抗病毒应激颗粒生成促进免疫逃逸 (Signal Transduct Target Ther. 2022 Jan 24;7(1):22.) 及去泛素化酶 USP8 调控应激颗粒蛋白 DDX3X 泛素化及相分离促进 cGAS 介导的 I 型干扰素疾病 （Cell Rep. 2024 Jun 25;43(6):114248.）， 本研究是该团队近年来在相分离调控机体固有免疫领域取得的又一重要进展。该研究得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士后科学基金、山东省自然科学基金、山东大学高等医学研究院前沿学科发展基金、山东大学未来学者计划等项目的资助。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00119-6

审核： 郑义

图片版 权：Cell Reports、 图虫创意

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