PNAS：基因治疗中如何让转运病毒躲过免疫系统

很多患者都无法参与基因治疗的临床试验，因为他们的免疫系统识别和对抗用于治疗的病毒。现在，美国佛罗里达大学和北卡罗来那大学的研究人员发现了一种解决方案，可以让这些病毒逃避人体正常的免疫反应。这个发现发表在5月29日的美国国家科学院院报（PNAS）上。

在基因治疗过程中，基因工程修饰过的病毒被用来向病人的细胞传递新的基因。重组的腺相关病毒，或称AAV，能有效地递送遗传物质。由于AAV免疫原性最低、不整合入细胞核基因组，可以说是基因治疗领域当前最火热、最安全、临床应用可能性最大的载体。但是事先自然暴露于AAV导致在一些人产生抗体。多达70%的患者有预先存在的免疫力，使他们在临床试验无法接受基因治疗。

这个发现为如何设计可以逃避中和抗体的病毒，提供了一个路线图。在佛罗里达大学，研究者用冷冻电子显微镜，对抗体上预先存在与病毒作用的部分进行了识别。北卡罗来纳大学的研究者则发展出新的病毒蛋白质外壳。使用小鼠、恒河猴和人类的血清来测试，研究人员发现重新设计的病毒会躲过免疫系统。

佛罗里达大学的Mavis Agbandje McKenna教授说：“这是生产AAV病毒株的蓝图，可以帮助更多的病人成为基因治疗的合格者。现在我们知道该如何来做。”

结构研究表明，尽管序列高度变异，AAV及其它细小相关病毒的抗体识别位点或抗原热点可能是进化上保守的。研究人员开发了一种结构引导人工进化的方法，产生了在自然AAV病毒株中不存在的不同抗原突变。

结构引导人工进化

虽然研究结果证明了合成AAV的变异种可以逃避中和抗体，而不影响效价、转导效率或组织嗜性，但是在这种方法可以在人类身上测试之前，需要进一步研究临床前模型。接下来，一种特别有希望的病毒变体的免疫图谱需要在大量的人类血清样本中进行评估，并且需要在某些动物模型中进行剂量研究。研究人员还需要研究是否相同的病毒处理技术可用于更广泛的基因治疗病毒范畴。

虽然人类基因治疗仍然是一个新兴领域，病人还尚未广泛接触到，但科学家们已经在一个小型试验中使用AAV治疗成功地治疗血友病。科研人员也已经或正在研究治疗遗传性失明、某些免疫缺陷、神经和代谢紊乱以及某些癌症的基因疗法。

参考资料：1）Structure-guided evolution of antigenically distinct adeno-associated virus variants for immune evasion

 2）Altered virus may expand patient recruitment in human gene therapy trials