专栏名称: 生物极客
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多耐药细菌迎来天敌- 计算机辅助设计新型靶向多靶点抗生素

生物极客  · 公众号  · 生物  · 2017-07-05 14:27

正文

 

生物极客导读:

通过使用强大的计算机算法来鉴定出来靶向不同受体位点的小分子药物,全新的合理的药物设计技术,将会为为抗生素抗药性的战斗提供新的武器,来自佐治亚理工学院的科学家们在ACS chemical Biology杂志发表文章,开发新型抗生素药物。


针对耐药细菌菌株,科学家们验证了靶向抑制关键细胞功能的蛋白质上的两个或更多个受体位点的化合物。微生物往往通过突变躲避药物的杀伤,然而多位点设计,却可以有效的避免这个问题。

 

为抗药性提供一种新的通用方法

 

佐治亚理工学院和哈佛大学的研究人员认为,这种技术可以为抗药性提供一种新的通用方法,这种方法对耐药性的癌细胞和病毒药物的开发也有启发。该研究得到了国家卫生研究院的支持,5月19日在ACS化学生物学杂志上报道。

 


佐治亚理工大学系统生物学研究中心主任杰弗里·斯科尔尼克(Jeffrey Skolnick)说:“我们已经开发了一种全新的增强抗生素效能的机制。 “新出现的抗生素耐药性问题是一个重大的医疗保健危机,我们认为这种方法可以让新类别的分子快速设计,从而能够更长时间地保持其有效性,从而使我们能够在错误之前保持领先一步。 “

当蛋白质(通常是酶)突变允许药物与蛋白质结合的受体口袋时,抗生素抗性通常发生。细菌群体通常包括随机具有这些突变的个体,当抗生素杀死敏感细胞时,具有特异突变的群体的群体生长。为了控制这些抗性细菌,医生必须使用靶向不同受体的药物化合物或关键细菌蛋白质上的不同结合位点。

 

靶向二氢叶酸还原酶(DHFR)

 

该技术鉴定了在大肠杆菌(E.coli)的药物抗性菌株中靶向二氢叶酸还原酶(DHFR)酶的主要和次要受体口袋的三类抑制剂药物。 DHFR是合成重要细胞结构单元所必需的,是抗生素的经典靶标。不生产这些蛋白,细菌不能繁殖。

使用他们的算法,Skolnick和他的Georgia Tech合作者确定了10种潜在有用的药物化合物和来自三种类别的化合物 - 芪类,脱氧苯偶姻和查耳酮族化合物 – 测试靶向二级受体口袋的能力。有趣的是,其中一种分子是红葡萄酒中发现的白藜芦醇,据报道其具有抗衰老和抗癌作用。在实验室,研究人员证实,市售的化合物确实可以与DHFR结合。

 

是否会对活细菌起作用

 

但真正的考验是化合物是否会对活细菌起作用。为了评估,佐治亚理工学院的研究人员与哈佛大学化学与化学生物系教授尤金·沙克诺维奇合作。 Shakhnovich和他的同事证实,药物化合物在耐药大肠杆菌中关闭了叶酸的生产,大大减缓了细菌的生长。他们还表明,尽管用DHFR抑制药物治疗,向细菌群体添加叶酸使得虫子仍能存活。

 

Shakhnovich说:“我们用纯化的酶变体体外测试了这些化合物。 “我们设计了在其染色体上编码DHFR的携带逃避突变的folA基因座的大肠杆菌菌株,证明新发现的化合物有效抑制DHFR的野生型和逃逸突变菌株的生长,尽管在高浓度“。    

 

由于它是具有明确定义的生物物理性质的相对较小的蛋白质,所以DHFR“代表了探索酶的生物物理性质与微生物的适应和进化之间的基因型 - 表型关系的理想模型,”Shakhnovich补充说。



作为下一步,Skolnick想要测试其他微生物所必需的其他蛋白质的原理,来确认是否可以靶向两个或更多个结合口袋。这可能需要开发能够攻击微生物靶标的新型治疗分子。最终,该技术可用于关闭抗生素抗性的其他途径,包括细胞分解药物或在结合之前将其排出的能力。

 

如果该技术在其他实验室研究中证明是成功的,则需要用动物模型进行测试来确定其是否对活生物体有益。

 

DHFR已经成为抗癌药物的目标,而Skolnick希望双受体技术可能对开发新的化疗药物有用,可以抵抗通常使其无用的抵抗力。

 

Skolnick认为,通过提供快速开发新药的技术,该方法可以帮助科学家保持领先于细菌耐药性。 这些化合物将用于联合治疗以进一步防止抗性的发展。


 

他说:“我们总是和微生物战争。” “细菌系统正在发展,以应对新的抗生素,所以我们必须继续瞄准别的东西,使系统永远不会发展抵抗,我们可能需要使用多种药物的组合疗法来消除发展 的抵抗“。