Cancer Res丨复旦大学王红霞等团队合作利用血清细胞外囊泡的蛋白质组学分析揭示乳腺癌的诊断特征和治疗靶点

iNature · 公众号 · · 2024-10-15 10:27

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细胞外囊泡（EV）的分析是一种有前景的非侵入性液体活检方法，用于乳腺癌的检测、预后和治疗监测。为了实现这一策略的潜力，需要全面了解来自人类样本的乳腺癌特异性EV的特征和蛋白质组组成。

2024年10月1日，复旦大学王红霞，丁琛和朱玮共同通讯在 Cancer Research （IF=12.5）在线发表题为 “ Proteomic Profiling of Serum Extracellular Vesicles Identifies Diagnostic Signatures and Therapeutic Targets in Breast Cancer ” 的研究论文。该研究采用基于质谱的无数据依赖获取（DIA）蛋白质组学方法，分析了来自乳腺癌患者（n = 126）和健康供体（n = 70）的血清EV，并在五个独立队列中验证了研究结果。

对EV蛋白质组的检验使作者能够构建特异性的EV蛋白分类器，以用于乳腺癌的诊断，并区分转移性疾病患者。 值得注意的是，TALDO1被发现是乳腺癌远处转移的EV生物标志物。体外和体内分析证实了TALDO1在刺激乳腺癌侵袭和转移中的作用。最后，通过高通量分子对接和虚拟筛选，作者在一个包含271,380个小分子的库中识别出一种强效的TALDO1别构抑制剂AO-022，该抑制剂能够在体外抑制乳腺癌的迁移，并在体内抑制肿瘤进展。 总体而言，这项研究阐明了乳腺癌患者血清EV中的蛋白质组改变，为改善乳腺癌的诊断、监测和治疗策略提供了指导。

乳腺癌是全球最常见的癌症之一，占女性癌症的30%。远处转移是乳腺癌相关死亡的主要原因。 早期检测和动态评估乳腺癌患者的转移状态对于治疗和长期分析癌症对治疗反应的演变具有重要价值。为了实现这一目标，利用从患者血液中检测到的分子分类器的液体活检（如细胞外囊泡（EV））相比传统肿瘤组织活检，具有创伤小、并发症少和更好的长期监测能力。

EV的大小为30至200纳米，携带有限的核酸、脂质和蛋白质，这些成分在正常生理和病理过程中有助于细胞间的通信。 EV在多种人类癌症中的功能重要性已经得到了广泛研究，包括乳腺癌。越来越多的证据表明，EV是从癌细胞主动释放出来的，并促进癌症的生长和转移。值得注意的是，EV的膜封装特性增强了其结构完整性，EV内的载体比其他血清蛋白更稳定，因为它们能够抵御循环蛋白酶和其他酶的降解。考虑到EV的便于回收以及在血清中的相对普遍存在和丰度，EV作为一种前景广阔的非侵入性液体活检方法，为乳腺癌的检测、预后和治疗监测提供了丰富的材料。

实验流程图（图片源自 Cancer Research ）

EV的蛋白质组为乳腺癌的检测和分层提供了独特的优势。尽管已有多个公共的EV蛋白数据库（如Vesiclepedia、EVpedia和ExoCarta），但对来自人类样本的乳腺癌特异性EV特征和组成的全面了解仍然缺乏。 在本研究中，作者收集了一个发现队列和五个验证队列，总共涉及560个样本。 发现队列设计为病例对照研究，共涉及196个样本，包括70个健康供体（HD）和126个乳腺癌患者。此外，作者还基于五个独立队列进行了五步验证。作者采用基于质谱的无数据依赖获取（DIA）定量方法，对来自乳腺癌患者和健康供体的血清EV进行蛋白质组学特征分析。

通过检查EV蛋白质组，作者构建了特定的EV蛋白标识符，可以作为乳腺癌诊断的液体活检工具，以及淋巴结转移的评估工具。综合的组织-血清EV蛋白质组学方法鉴定出TALDO1作为与乳腺癌远处转移相关的新型EV生物标志物，且与不良预后相关。最后，通过高通量分子对接和虚拟筛选，作者在一个包含271,380个小分子的库中识别出一种强效的TALDO1别构抑制剂AO-022，该抑制剂能够在体外抑制乳腺癌的迁移，并在体内抑制肿瘤进展。 这项工作可能为使用血清EV准确诊断和监测乳腺癌进展提供参考价值，且识别出EV中包装的新型分子为未来乳腺癌的靶向治疗提供了机会。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-3998

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