背景

依维莫司为一线治疗进展转移性肾细胞癌（mRCC）的标准治疗。口腔炎和非感染性肺炎是依维莫司最常见毒性。泼尼松可降低口腔炎发生率，并是非感染性肺炎的常规治疗。该研究目的，低剂量泼尼松是否可降低依维莫司相关口腔炎和/或非细菌性肺炎的发生率和严重程度。

方法

开放标签、单臂、Ⅱ期研究。依维莫司10mg/天治疗mRCC基础上，给予泼尼松5mg，每天两次。评价联合治疗安全性、耐受性、抗肿瘤作用。计划将由口腔炎和/或非细菌性肺炎导致药物中断发生率降到10%以下。

结果

共纳入患者8例，3例（38%）发生≥2级肺炎导致治疗中断。1级口腔炎发生1例（13%）。8例患者中5例2个月评价疗效时出现疾病进展。2例患者PFS时间超过1年。

图1：左图为1级非细菌性肺炎（左肺下叶磨玻璃影，无症状），右图为2级非细菌性肺炎（右肺中叶网格状病变，呼吸困难伴发热）

图2: 3级非细菌性肺炎（双下肺磨玻璃改变伴实变，严重低氧）

结论

该研究非细菌肺炎发生率高于预期提前终止。需进一步研究非细菌性肺炎的发生机制，对长期服用皮质醇激素患者使用依维莫司要注意。

启示

过去十年mRCC治疗取得很大进展，多种靶向药物的批准改善了预后。依维莫司为mTOR抑制剂，较安慰剂显著延长既往治疗进展mRCC的PFS。

依维莫司治疗mRCC非细菌肺炎发生率19%。依维莫司注册临床研究非细菌性肺炎发生率14%，再次评估胸部影像学检查，临床肺炎发生率13.5%，而在影像上存在肺炎证据的发生率高达39%，但依维莫司导致非细菌肺炎机制还不清楚。

临床上，非细菌性肺炎形式多样，从无症状到无特异性呼吸道症状如咳嗽、呼吸困难和低氧，出现发热很难与细菌性肺炎鉴别。m-TOR抑制剂相关肺炎在影像学表现磨玻璃病变和局部实变。

口腔炎是口腔黏膜表面炎症，常伴有红斑、水肿、烧灼感、偶尔出血。在RECORD研究中，口腔炎发生率43%，3级及以上占3%。口腔溃疡、口腔炎、口腔黏膜炎发生率44%~78%。口腔炎和非细菌肺炎导致依维莫司治疗中断或减量发生率为25%（口腔炎15%~16%，非细菌性肺炎9%~10%）。非细菌性肺炎处理是治疗中断或药物减量，给予皮质醇激素治疗。泼尼松可用于局部激素治疗失败的口腔糜烂。

低剂量泼尼松为CYP3A4诱导剂，但对依维莫司代谢影响还没有数据。该研究因为较高的非细菌性肺炎发生率而停止，没有达到使药物中断发生率降低到10%以下的目的。

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