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前沿 | 难怪胰腺癌那么难治,抗癌药都给细菌吃了!

药明康德  · 公众号  · 药品  · 2017-09-20 08:00

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▎药明 康德/报道


已经多个科研团队发现,正常的细胞可能会无意中释放出一些物质,保护其周边的肿瘤不受抗癌药物的杀伤。这解释了为什么即使是靶向疗法——旨在针对各种癌症背后的具体的基因缺陷的药物——有时也会溃于临门一脚。当在实验室中测试药物对抗孤立的癌细胞的作用时,效果与预期一致。 但是,实际的肿瘤由于周围健康的细胞而得到一种天然的保护,药物就可能会失败。



肿瘤的盟友:微生物


每个人都是热闹的微生物殖民地——数十万亿的细菌和其他微生物生活在我们的体内和体表。来自魏兹曼科学研究所(Weizmann Institute of Science)的Ravid Straussman博士和来自哈佛医学院的Todd Golub博士的研究小组联合发现, 这些细菌中的一部分也可以帮助肿瘤抵抗药物


早在2012年,这两个团队将数十种癌细胞株和数十种健康细胞一起培养,发现在数百种组合中,健康细胞在某种程度上帮助癌细胞抵抗了化疗药物。但是,有一个组特别显著: 来源于某一个人的皮肤细胞系可以完全保护胰腺癌细胞免受吉西他滨的杀伤。 吉西他滨是一种用于治疗胰腺癌的一线药物。


“我们使用越来越多的吉西他滨——比杀死癌细胞所需量的十倍还多——但是人体的皮肤细胞仍然足以保护癌细胞,” Straussman博士说。甚至培养过皮肤细胞的培养液都能保护癌细胞免受吉西他滨的杀伤。 显然,皮肤细胞分泌了某种中和药物的化学物质。 但是,这种物质是什么呢?蛋白质?DNA?该团队花了数年的时间试图找出这个神秘分子,却一无所获。“我们做了大量的实验,却没有任何突破。这完全说不通。”


哈佛医学院的Todd Golub博士(图片来源:B road Institute


直到他们对培养液进行了过滤,并发现这彻底消除了培养液保护肿瘤的能力时,他们才终于弄清发生了什么。即使使用孔径非常大的滤纸,也具有这种效果。大多数分子可以很容易地通过大孔径的滤纸, 于是他们终于意识到他们在寻找的不是一个分子,而是一种微生物


最终,研究人员证明了 一种称为猪鼻支原体( Mycoplasma hyorhinis )的微生物感染了皮肤细胞 。将这种支原体加入到患有肿瘤的小鼠中,则小鼠会对吉西他滨耐药。如果用抗生素杀死细菌,皮肤细胞就不能帮助癌细胞抵抗化疗了。


抗生素对付肿瘤:太天真


事实证明, 猪鼻支原体含有一种称为CDD的酶 ,可以通过将吉西他滨转化为另一种无活性化学物质来消除吉西他滨的作用。而且猪鼻支原体在这一点上并不独特。每九种已知细菌中就有一种含有某个版本的CDD,具有类似的能力。实验发现,一些可以消除药物作用的微生物竟然就存在于胰腺癌患者的肿瘤中。


胰腺癌细胞中,我们看到了微生物(亮绿色)的存在(图片来源:The Atlantic)


通过对来自113个胰腺癌患者的肿瘤样本,以及20个健康胰腺的样本进行组织活检,研究人员发现只有15%的健康器官含有微量的细菌DNA,相比之下,含有细菌DNA的肿瘤样本比例为76%。 虽然细菌DNA可能会来自死亡细胞,但是团队也在肿瘤内观察到了完整的细菌。 他们用可以特异识别细菌分子的发光抗体处理样品,然后通过显微镜直接观察到了它们:位于癌细胞间,甚至有时在癌细胞内的细菌。







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