接受化疗免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者肠道菌群：辅助生物标志物研究JCOG2007 (NIPPON)

Immunotherapy has transformed treatment for non-small cell lung cancer (NSCLC). However, reliable biomarkers for treatment selection remain scarce. Gut microbiota has emerged as a potential biomarker, but its role in chemo-immunotherapy for NSCLC is unclear.

免疫治疗已经改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗方式。然而，选择可靠的治疗生物标志物仍然稀缺。肠道菌群作为潜在的生物标志物已引起关注，但其在NSCLC化疗免疫治疗中的作用尚不明确。

The phase III trial (JCOG2007, NIPPON) compared pembrolizumab plus platinum doublet chemotherapy (PC) and nivolumab-ipilimumab plus platinum doublet chemotherapy (NIC) in treatment-naïve advanced NSCLC patients without driver gene alterations. As an ancillary biomarker study, 270 patients with baseline fecal samples were analyzed for gut microbiota composition out of 295 patients enrolled. 16S rDNA sequencing was performed for the diversity and differential abundance analysis.

本研究为JCOG2007（NIPPON）三期临床试验，比较了初治晚期NSCLC患者在无驱动基因突变情况下，使用帕博利珠单抗联合铂类双药化疗（PC）与 纳武利尤单抗-伊匹木单抗联合铂类双药化疗（NIC）的疗效。共有295名患者入组，270名患者提供了基线粪便样本，进行了肠道菌群组成分析。通过16S rDNA测序分析微生物群多样性及其差异丰度。

The beta diversity analysis of the overall cohort (n=270) revealed distinct microbial structures between the subpopulations defined by whether overall survival (OS) exceeds 12 or 18 months. Subsequent LEfSe analysis identified specific bacterial genera that differed between the subpopulations, with Fusicatenibacter, Butyricicoccus, and Blautia being enriched in patients with longer OS. Regarding adverse events (AEs), lower microbial alpha diversity and the presence of certain taxa were linked to a higher risk of serious (≥ Grade 4) AEs. Additionally, favorable genera, including Fusicatenibacter and Butyricicoccus, were associated with a lower risk of serious AEs. Lastly, regimen-specific analysis showed that higher abundance of Fusicatenibacter and Butyricicoccus were linked to better OS in the NIC arm compared to that in the CP arm (Hazard Ratio (HR) for OS = 0.56 and 0.52, respectively). Conversely, the higher abundance of Prevotellaceae NK3B31 was associated with higher mortality risk in the NIC arm (HR for OS = 2.33).

对整体队列（n=270）的beta多样性分析显示，依据总体生存期（OS）是否超过12个月或18个月的亚群之间存在明显的微生物结构差异。后续的LEfSe分析识别出在亚群之间特定的细菌属的差异，Fusicatenibacter、Butyricicoccus和Blautia在OS较长的患者中更为丰富。关于不良事件（AEs），较低的微生物alpha多样性及某些分类群的存在与较高的严重不良事件（≥4级）风险相关。此外，Fusicatenibacter和Butyricicoccus等有益属与较低的严重不良事件风险相关。最后，针对治疗方案的分析显示，在NIC组中，Fusicatenibacter和Butyricicoccus的丰度较高，与OS改善相关（OS风险比（HR）分别为0.56和0.52），而在CP组则较低。相反，Prevotellaceae NK3B31的较高丰度与NIC组中较高的死亡风险相关（OS风险比（HR）为2.33）。

研究背景

- 免疫检查点抑制剂（ICI）改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，但缺乏可靠的生物标志物指导治疗方案选择。

- 肠道菌群作为潜在生物标志物在单药免疫治疗中的作用已被证实，但其在化学免疫联合治疗（如含铂化疗联合PD-1/CTLA-4抑制剂）中的价值尚不明确。

研究方法

- 研究设计：基于三期临床试验JCOG2007（NIPPON）的辅助生物标志物研究，纳入270例初治晚期NSCLC患者，随机接受两种方案：

- PC组：pembrolizumab + 铂类化疗

- NIC组：nivolumab-ipilimumab + 铂类化疗

- 数据采集：收集基线粪便样本，通过16S rDNA测序分析肠道菌群组成。

- 分析方法：

- 多样性分析：α多样性（Shannon/Simpson指数）和β多样性（Bray-Curtis距离）。

- 差异菌属识别：LEfSe分析比较不同生存组（OS≥12/18个月 vs. OS较短）和不良事件（AE）组的菌群差异。

- 生存与风险分析：Cox回归评估菌群丰度与总生存期（OS）的关联；逻辑回归分析菌群与严重AE（≥4级）的关系。

主要发现

1. 肠道菌群与生存预后

- 有益菌属：高丰度的**Fusicatenibacter**、**Blautia**、**Butyricicoccus**、**Bifidobacterium**与更长OS显著相关（HR 0.48–0.65）。

- 有害菌属：**Ruminococcaceae UBA1819**、**Prevotellaceae NK3B31**、**Oscillibacter**丰度较高时，死亡风险增加（HR 1.62–2.33）。

- 治疗方案特异性：在NIC组中，**Fusicatenibacter**和**Butyricicoccus**的生存获益更显著（HR 0.52–0.56）。

2. 肠道菌群与不良事件

- 低α多样性（Simpson指数）与严重AE风险升高相关（OR=2.6）。

- 特定菌属：低丰度的**Roseburia**、**Fusicatenibacter**等与严重AE风险增加相关（OR=2.2–3.0），尤其在NIC组中更显著。

- Prevotellaceae NK3B31在NIC组中与更高死亡率相关（HR=2.33）。

3. 治疗方案差异

- NIC组的严重AE发生率更高（45.2% vs. 21.2%），且肠道菌群对AE的影响更显著。

结论

- 肠道菌群可作为晚期NSCLC化学免疫治疗的预后和毒性预测标志物，尤其对含CTLA-4抑制剂的方案（NIC）更具指导价值。

- 菌群分析可优化一线治疗方案选择，平衡疗效与安全性。

局限性

1. 使用16S测序（分辨率低于宏基因组测序）。

2. 样本量较小（尤其亚组分析时统计效力不足）。

3. 缺乏纵向样本，无法追踪菌群动态变化。

4. 未明确菌群与治疗反应的因果机制。

临床意义

- 未来可通过调节肠道菌群（如益生菌、粪菌移植）增强疗效或减少毒性，推动个体化治疗。

- 需进一步结合多组学数据（代谢组、免疫组）及大样本验证。

关键词：肠道菌群、非小细胞肺癌、化学免疫治疗、生物标志物、免疫检查点抑制剂。