【年度好文TOP10】2024年骨髓瘤治疗领域重磅研究盘点——前沿进展引领治疗新希望

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MM是一种恶性血液肿瘤，近年来其全球发病率持续上升。一项发布 Cancer Letters 杂志上的流行病学研究，揭示了1990年至2021年中国MM疾病负担的显著增长，并分析了其在性别、年龄和地区上的差异，以及高身体质量指数（BMI）的影响。本研究全面分析了中国MM疾病负担的持续上升趋势及其在性别、年龄和地区上的差异，并明确指出高BMI是重要的死亡风险因素。研究结果为制定更有效的MM防治策略提供了关键依据，强调了早期筛查、精准干预、危险因素控制和持续医疗投入的必要性。未来研究应进一步探究年轻人群MM的发病机制，并开发更有效的公共卫生干预措施，以期有效减轻MM的疾病负担，最终提升国民健康水平。 需要强调的是，本研究的预测模型基于一定的假设，实际情况可能更为复杂，需要持续监测和评估。

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在中国，针对三类药物暴露（TCE）的RRMM患者的治疗选择有限，仅有塞利尼索和几种CAR-T细胞疗法。特立妥单抗作为首个获批的B细胞成熟抗原（BCMA）导向双特异性抗体，在欧洲和美国已用于TCE RRMM患者的治疗。上海长征医院杜鹃教授、四川大学华西医院牛挺教授、同济大学附属上海市第四人民医院傅卫军教授团队在 Cancer 期刊发表了一篇关于特立妥单抗在中国RRMM患者中的疗效、安全性及药代动力学的研究。 疗效结果分析表明，在接受治疗的患者中，总缓解率（ORR）为76.9%，≥非常好的部分缓解（≥VGPR）率为 76.9%，≥完全缓解（CR）率为 57.7%。 在MRD阴性方面，在20例有可用 MRD样本的患者中，18（90%）例患者在任何时间点达到MRD阴性。本研究结果支持特立妥单抗作为中国TCE RRMM患者的可行治疗选择。 特立妥单抗已在全球54个国家获得批准，并被中国国家药品监督管理局批准用于接受过≥3种治疗方案的RRMM成人患者。

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BCMA主要在浆细胞表面表达，是治疗MM的重要靶点。相关研究表明，曾暴露于抗BCMA治疗的MM患者仍可能出现疾病进展，需寻求其他的治疗手段。特立妥单抗（Teclistamab）是一种抗BCMA/CD3双特异性抗体，已于6月在我国获批单药治疗既往至少接受过三线治疗的RRMM患者。 Blood 发表了一项研究，报告了特立妥单抗在既往接受过抗BCMA治疗的RRMM患者中的疗效和安全性。 研究显示，在40例曾接受过ADC或CAR-T细胞治疗的患者中，特立妥单抗的ORR为52.5%，中位缓解持续时间（DOR）为14.8个月，中位无进展生存期（PFS）为4.5个月，中位总生存期（OS）为15.5个月。 安全性方面，所有患者均出现治疗期间不良事件（TEAE），最常见的是中性粒细胞减少症、感染和细胞因子释放综合征。

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双特异性抗体等新型免疫治疗手段虽已获批应用，却在适用人群及毒性管理方面存在诸多挑战。为进一步探讨免疫联合用药策略，YaelC.Cohen教授团队在 NEJM 杂志上发表了一项1b/2期多中心研究，聚焦于分别靶向GPRC5D和BCMA的Talquetamab与特立妥单抗联合用药。研究结果显示，在推荐剂量方案下，双药联合治疗RRMM的ORR高达80%，并伴有较高的持续缓解率，显示出初步疗效。 该研究成果为高危或多线治疗后RRMM患者带来新的治疗选择和希望。

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对于NDMM患者，自体造血干细胞移植（ASCT）已被确立为一线标准治疗方案。然而，移植后如何进行有效的维持治疗，以延缓或预防疾病进展，仍然是临床上一个存在争议的重要问题。美国马里兰州巴尔的摩市的马里兰大学Greenebaum综合癌症中心的Ashraf Z Badros教授等人在权威期刊 Blood 上发表了III期AURIGA研究的主要研究结果，为NDMM患者移植后的维持治疗提供了新的治疗选择。 AURIGA研究结果表明，对于未经CD38单抗治疗、MRD阳性、在诱导治疗和ASCT后达≥VGPR的NDMM患者，相较于来那度胺（R）单药维持治疗，达雷妥尤单抗联合来那度胺（D-R）方案可提供更高的MRD转阴率和更深的缓解，且未观察到新的安全性信号。 这一研究结果支持将达雷妥尤单抗纳入NDMM患者的诱导及巩固治疗，并与来那度胺联合用于维持治疗。

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对于RRMM患者，更为安全且有效的二线联合治疗方案仍待进一步探索。萨拉曼卡大学医院的María-Victoria Mateos教授等人在 NEJM 上报告了DREAMM-7研究的最新结果。DREAMM-7研究旨在探索Belantamab mafodotin联合标准治疗方案在RRMM患者中的疗效和安全性。 研究显示，Belantamab mafodotin联合硼替佐米和地塞米松（BVd）组的中位PFS为36.6个月，显著长于达雷妥尤单抗联合硼替佐米和地塞米松（DVd）组的中位PFS为13.4个月。 与DVd治疗方案相比，BVd方案对于至少接受过一种疗法的RRMM患者有显著的疗效。

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来那度胺、硼替佐米和地塞米松（RVd）已被确定为NDMM的标准诱导治疗方案。然而，随着达雷妥尤单抗的引入，四联疗法（DRVd）显示出更优的疗效。已有研究表明，在RVd基础上增加达雷妥尤单抗可以给患者带来临床获益，以上研究结果支持四药方案作为新的标准治疗。 Blood Cancer Journal 发表了一项关于NDMM患者的研究，比较了DRVd与RVd在实际临床实践中的疗效，特别是在临床试验中常被低估的患者亚组中的表现。 疗效结果分析显示，DRVd组NDMM患者在诱导治疗后的ORR高于RVd组（99.6% vs. 97.1%）；而≥VGPR率在DRVd组也明显优于RVd组（86.5% vs. 67.6%）。

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靶向BCMA和GPRC5D均被认为是治疗RRMM的理想靶点。但因MM具有异质性，单靶点免疫治疗存在局限，需探索更为有效的治疗方案。徐州医科大学附属医院血液科徐开林教授、李振宇教授团队近日在国际知名期刊 The Lancet Haematology 发表了全球首款BCMA/GPRC5D双特异CAR-T细胞治疗的I期研究结果。本研究是迄今为止在人体中评价的全球首个双特异性抗BCMA/GPRC5D CAR-T细胞产品。 研究结果显示，抗BCMA/GPRC5D双特异性CAR-T细胞在RRMM患者中显示出较高的抗肿瘤活性和良好的安全性，这对MM的治疗和潜在治愈具有重要意义。

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首都医科大学附属北京同仁医院王亮教授授作为通讯作者在 J ournal for ImmunoTherapy of Cancer 杂志发表了一项研究。该研究在RRMM患者中，对CAR-T细胞疗法和双特异性抗体作为≥3线治疗的疗效和安全性进行了比较。 研究结果显示，CAR-T细胞疗法的CR率和ORR更高，但不良事件发生率也较高，且不同CAR-T细胞产品的疗效存在差异。本Meta分析表明，在RRMM患者≥3线治疗中，CAR-T细胞疗法在CR率上优于双特异性抗体，但伴随更高的严重不良事件发生率。 不同CAR-T细胞产品疗效有差异，cilta-cel较ide-cel疗效更优。CAR-T细胞疗法的高CR率可能得益于其独特的作用机制，如CAR-T细胞的持久性和强大杀伤力，但也带来了诸如CRS和血液学毒性等不良反应。双特异性抗体虽然疗效稍逊，但安全性较好，使用更便捷，适合无法耐受CAR-T细胞疗法毒性的患者。这是首项全面比较CAR-T细胞疗法和双特异性抗体疗效和安全性的研究，能够为临床决策提供依据，同时有助于RRMM治疗的进一步研究。