III 期不可切除 MET 高拷贝数扩增伴 PD-L1 高表达非小细胞肺癌案例报道

MET 扩增指 MET 基因拷贝数（GCN）增加，包括局部扩增和多体 2 种形式。 作为原发性肿瘤驱动基因变异之一，尽管 MET 扩增在 NSCLC 中的发生率较低，但常与患者的不良预后有关 ^[1] 。 此外，既往研究表明，与非 MET 扩增患者相比，MET 扩增患者中 PD-L1 表达阳性、PD-L1 表达 ≥ 50% 的患者比例均显著更高（93% vs. 41%，P＜0.0001； 50% vs. 27%，P=0.020） ^[5] 。

对于 MET 扩增，根据 PathVysion 评价标准，MET/CEP7 ＜ 1.8为阴性；1.8-2.2 为低表达；2.2-5.0 为中表达；≥ 5.0 为高表达 ^[6] 。在治疗方面，多项临床研究数据均提示 MET 抑制剂可能为原发 MET 基因扩增的晚期 NSCLC 患者带来获益，且 MET 扩增程度越高，肿瘤应答率越高 ^[2,4] 。本病例中，患者初诊即发现 MET 高拷贝数扩增，GCN 16.79，是少见的原发性 MET 扩增案例。

SMARCA 缺失型胸部肿瘤是一种高侵袭性的恶性肿瘤，不同于传统 NSCLC，预后差，侵袭性强，通常伴发远处转移，中位总生存期仅为 4-7 个月 ^[7,8] 。SMARCA4-UT 是由于 SMARCA4 基因失活突变导致的 SMARCA4（BRG1）蛋白表达缺失，形态表现为横纹肌样或低分化表型，多不伴有 EGFR、ALK 等常见敏感突变，鉴于其独特的临床、病理和遗传学特征，2021 版胸部肿瘤 WHO 分类将其单独命名为「胸部 SMARCA4 缺失的未分化肿瘤（SMARCA4-UT） ^[9,10] 」。SMARCA4 缺失型 NSCLC 的发生率约为 5%，目前多数研究认为其和 SMARCA-UT 仍属于不同的肿瘤分型，常规治疗无效，免疫治疗可能存在一定获益，但作为一种少见肿瘤，目前仅有少数个案或小样本的临床病例报道，对其知之甚少 ^[11-14] 。本病例中，该患者为 SMARCA4 缺失型 NSCLC，倾向腺癌，伴有 MET 高拷贝数扩增及 PD-L1 高表达。

患者首诊为不可切除的 IIIA 期非小细胞肺癌，伴有 SMARCA4 缺失，同时存在原发 MET 高拷贝数扩增（GCN = 16.79）和 PD-L1 高表达（TC 80%，TPS 70%），为了争取患者的手术机会，经 MDT 讨论和患者知情沟通，决定使用赛沃替尼联合免疫疗法进行新辅助治疗。经联合治疗后，患者病灶迅速退缩实现 PR。此后患者发生肝功能衰竭、发热、重症肺炎等严重免疫治疗相关不良反应，发热不除外靶向药物副作用，经对症治疗后恢复正常。患者继续接受原方案治疗后实现 CR，至最后一次随访时 PFS 为 21个月，提示 MET 抑制剂联合免疫疗法对于此类患者可能存在较好的疗效，对临床中原发 MET 高拷贝数扩增合并 PD-L1 高表达肺癌患者的治疗具有参考价值，同时需要注意到患者出现了多脏器多系统的免疫相关不良反应。该患者虽经及时控制，但一度发生 I 型呼吸衰竭、肺间质纤维化，危及生命，警示我们在使用类似联合方案时需高度重视患者随访。

III 期 NSCLC 是高度异质性的一类群体，最为需要 MDT 团队的参与决策。近年来，肿瘤免疫治疗在晚期 NSCLC 治疗中取得了巨大进展，PACIFIC 研究改变了局部晚期不可切除 NSCLC 的临床实践，然而同步或续贯放化疗后只有约 70% 患者有机会进一步接受免疫巩固治疗，实践中仍然存在着未满足的临床需求 ^[15] 。因此，对于无法切除的 III 期小细胞肺癌，临床上仍在探索是否可以通过有效的新辅助治疗进行「缩瘤降期」，达到最大化的肿瘤控制，将「不可切除」转化为「可根治性切除」，为患者争取更大的生存获益。

概念验证性的 II 期 TRAILBLAZER 研究纳入 107 例 MDT 确认不可切除的 III 期 NSCLC，进行了 III 期 NSCLC 不同治疗模式的 1V1 PK ^[16] 。研究数据显示，经过免疫联合诱导治疗，25% 患者得以成功转化并接受了 R0 切除术，MPR 率为 44%，pCR 率 26%。同时，数据还表明，可手术患者的 PFS 显著优于非手术患者（29个月 vs 14个月，P=0.007），证实了局部晚期不可切除 NSCLC 转化治疗的临床价值。

在免疫治疗获益人群方面，尽管多项研究表明，不同 PD-L1 表达水平的患者均可从新辅助和或辅助免疫治疗中获益，但 PD-L1 高表达（≥ 50%）患者依然是受益最大的群体。Impower010 研究显示，阿替利珠单抗术后辅助免疫可显著改善 PD-L1 ≥ 1% 患者的 DFS （HR=0.66），尤其是 PD-L1＞50%  患者（HR=0.43） ^[17] 。同样，在 KEYNOTE-671 和 CheckMate 816 研究中，PD-L1高表达（≥50%）亚组患者从新辅助免疫疗法中获益更多 ^[18,19] 。那么，既然如此，在围手术期治疗阶段，PD-L1 高表达患者是否仅仅需要单免疫治疗呢？CTONG1804 研究结果显示，PD-L1 高表达 NSCLC 接受单免疫（纳武利尤单抗）新辅助治疗的 pCR 率仅为 16.7%，显著低于免疫联合治疗（纳武利尤单抗联合白紫+卡铂）41.7% 的 pCR率 ^[20] 。PD-L1 高表达 NSCLC 无疑是围手术期免疫治疗的最佳人群，但如果想要达到最佳疗效，也许免疫联合治疗仍不失为上上策。

对于驱动突变阳性的患者来说，相比化疗而言，靶向治疗显然更为精准高效。LAURA 研究改写了 III 期不可切除 NSCLC 患者的治疗格局，再次证实了靶向治疗仍然是敏感突变患者长期获益的最有效治疗 ^[21] 。对于 MET 突变晚期 NSCLC，MET-TKI 赛沃替尼展示了其优异疗效。2024 年欧洲肺癌大会（ELCC）中公布的 IIIb 期确证性研究结果显示，赛沃替尼治疗 MET ex14 跳突晚期 NSCLC 患者，一线治疗的疾病控制率（DCR）为 92.0%，中位 PFS 为 13.7 个月，后线治疗 DCR 为 92.4%，中位 PFS 为 11.0 个月 ^[22] 。基于赛沃替尼的优异表现，使之成为 MET 突变 NSCLC 新辅助治疗的希望，临床个案病例显示赛沃替尼新辅助治疗起效迅速，肿瘤深度缓解，且安全性良好，具有极大潜力 ^[23,24] 。

然而，对于 MET-TKI 联合免疫治疗，目前尚缺乏研究数据。MET-TKI 和免疫抑制剂的联合仍具有诸多不确定风险。在本病例中，患者 MET 基因高拷贝数扩增，GCN 为 16.79， 远高于 5 的阈值，既往数据提示此类患者亦可从 MET-TKI 治疗中获益；PD-L1高表达（TC 80%，TPS 70%）又提示该患者属于新辅助免疫治疗的优势人群。对于该例 III 期不可切存在转化潜力的局部晚期 NSCLC，我们需要在缩瘤的同时尽可能争取 pCR，以达到 R0 切除同时最大可能延长生存，因此谨慎使用了 MET 抑制剂联合 PD-1 的新辅助治疗。事实证明的确疗效显著，但毒性明显。

在本病例中，患者出现 4 级免疫性肝炎，后续又出现 4 级免疫性肺炎并引发呼吸衰竭，经过多学科团队积极处理相关不良反应后好转出院，但免疫性肺炎导致患者出现了严重的肺纤维化，损害了患者本身较弱的肺功能，综合考虑手术对肺功能的损伤后取消了患者手术计划，后续持续使用了尼达尼布抗纤维化。本例患者接近 2 年的病程中，抗肿瘤治疗仅持续了 2 个月，迅速达到深度缓解，后因重度不良反应停药，但在随后随访中判定为临床 CR 并保持长期缓解，至今随访已达 21 个月仍未发现疾病复发进展。

本案例在疾病诊断时、治疗过程中以及并发症的处理过程中，外科、肿瘤内科、病理科、影像科、呼吸科积极参与，依靠 MDT 的力量实现了疾病的精准诊断、个体化治疗，更实现了 irAE 的早监测、早处理、规范用药，使疾病得到快速缓解、长期疗效维持的同时，更使 irAE 得到了及时的处理及良好的转归，提示了 MDT 诊疗模式在肺癌诊疗全程管理中不可替代的地位和作用。