T-DXd（德曲妥珠单抗）是乳腺癌领域具有治疗前景的ADC药物之一，其开展的DESTINY-Breast系列研究多达十余项，其中DESTINY-Breast04（DB-04）研究是首个针对HER2-low晚期乳腺癌患者取得阳性结果的Ⅲ期临床试验
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，重塑了乳腺癌的治疗格局。日前，
《新英格兰医学杂志》（
NEJM
）在线发表了DESTINY-Breast06（DB-06）研究结果
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，进一步证实T-DXd可显著改善内分泌经治HR+、HER2-low/ultralow晚期乳腺癌患者无进展生存期（PFS）。该试验结果不仅将T-DXd治疗线数前移，而且提出了HER2-ultralow新临床治疗亚型。在近日召开的2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，DB-06研究亦再次亮相，
复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授
公布了患者报告结局（PRO），来自
意大利IRCCS欧洲肿瘤研究所病理和检验医学系的Giuseppe Viale教授
则分享了HER2表达状态测定的最新分析结果
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，为T-DXd治疗提供了更全面的循证医学证据。基于此，医脉通特邀DB-06主要研究者之一
胡夕春教授
分享DB-06研究公布的系列数据，展望HR+、HER2-low/ultralow晚期乳腺癌临床实践改变和精准治疗的未来。
DB-06研究正式见刊
NEJM
：
T-DXd疗效优越且安全可控，进一步前移治疗线数，拓宽获益人群
DB-06是一项全球性、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验
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，旨在评估T-DXd与研究者选择的化疗（TPC，卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）对HR+、HER2 -low（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2-ultralow（定义为IHC 0伴有膜染色，即IHC >0且<1+）晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。研究纳入在晚期或转移性疾病阶段未曾接受过化疗，并且在接受内分泌联合CDK4/6抑制剂一线治疗6个月内疾病进展或接受单独内分泌治疗24个月内进展，或者在转移性疾病阶段接受过至少两线内分泌疗法的患者。研究主要终点是
经盲态独立中心评审委员会（BICR）评估的HER2-low人群的PFS
。关键次要终点包括
经BICR评估的意向治疗人群（ITT）的PFS以及HER2-low和ITT人群的总生存期（OS）
。其他次要研究终点包括经研究者评估的HER2-low人群的PFS，HER2-low和ITT人群的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间以及安全性。
截至2024年3月18日，324个研究中心共入组866例患者，按1:1随机分配至T-DXd组（n=436）和TPC组（n=430），其中HER2-low、HER2-ultralow患者分别有713例和153例。ITT人群中有90.4%（n=783）的患者既往接受过内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗。ITT人群中位随访时间达18.2个月，各组疗效和安全性数据如下：
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HER2-low人群：
T-DXd组 vs TPC组（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.62，95% CI 0.51-0.74，P＜0.001）；
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ITT人群：
T-DXd组vs TPC组（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.63，95% CI 0.53-0.75，P＜0.001）；
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HER2-ultralow人群：
T-DXd组vs TPC组（13.2个月 vs 8.3个月，HR=0.78，95% CI 0.50-1.21）；
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HER2-low人群亚组分析：
无论患者既往是否使用CDK4/6抑制剂以及是否使用紫杉烷治疗非转移性疾病，T-DXd组PFS均明显优于TPC组。
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此次安全分析集共纳入851例患者，T-DXd组434例，TPC组417例。两组中位治疗持续时间分别为11.0个月和5.6个月；
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总体而言，两组治疗期间的不良反应（AE）发生率相近（98% vs 95.2%），最常见的≥3级AE均为中性粒细胞减少、白细胞减少和贫血；
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T-DXd组安全性良好，最常见的AE为恶心（65.9%）、乏力（46.8%）、脱发（45.4%）
；在需要特殊关注的AE方面，
T-DXd组间质性肺疾病（ILD）、左心室功能障碍的发生率较低，分别为11.3%（n=49）、8.1%（n=35），且多数为1-2级。
图2 HER2-low（A）、ITT（B）、HER2-ultralow（C）人群经BICR评估的PFS
表2 T-DXd组、TPC组最常见AE
NEJM
杂志在结论中明确指出：上述结果表明，在接受过≥1线内分泌治疗的HR+、HER2-low/ultralow晚期乳腺癌患者中，T-DXd治疗的PFS获益较化疗更长，并且T-DXd治疗的总体安全性可控，未发现新的安全信号。
2024 ESMO披露DB-06研究PRO数据：
T-DXd为HR+、HER2-low/ultralow mBC患者带来高质量生存
在此次ESMO大会上，胡夕春教授代表DB-06全体研究者，重点披露了ITT人群及HER2-low人群的PRO数据
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。PRO评估工具包括欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）开发的生活质量核心问卷（QLQ-C30）以及乳腺癌特异模块量表（QLQ-BR45）。研究者主要评估了较基线的变化（CFB）和至恶化时间（TTD）。
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在 ITT 人群中，T-DXd组和TPC 组在31周内平均CFB 保持稳定（±10分以内），总体健康状况/生活质量（GHS/QOL）得到良好维持，且两组在HER2-low人群中的GHS/QOL数据也与ITT人群一致；对于GHS/QoL，T-DXd组和TPC组的中位TTD相当（11.3个月 vs 10.5个月；HR=0.93，95%CI 0.73-1.18）。
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QLQ-C30量表测定的结果显示，与TPC相比，
T-DXd组疼痛TTD显著延迟，恶化风险降低了
49%（22.0个月 vs 6.3个月；
HR=0.51，95%CI 0.39-0.65）；在其他关注的PRO指标方面，
T-DXd组相较TPC组还可降低身体机能、疲劳的恶化风险，
但会增加恶心、呕吐等胃肠道症状的恶化风险。此外，QLQ-BR45量表测定的结果表明，TPC组可观察到有临床意义的皮肤和粘膜症状恶化，而T-DXd组并未观察到相关症状的出现。
总之，此次PRO报告结果显示，与TPC组相比，T-DXd组患者在治疗期间不仅能够保持QOL，且身体/角色功能以及疼痛TTD有所延迟。这些QOL数据补充了T-DXd 用于≥1线内分泌经治的HR+、HER2-low/-ultralow晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，进一步支持T-DXd作为此类患者的新的治疗选择。
➢从DB-04研究到DB-06研究，T-DXd治疗“从后方走向前线”
既往DB-04研究证实，无论HR状态如何，T-DXd在HER2-low晚期乳腺癌患者中的PFS和OS均可取得统计学意义和临床意义的改善，且安全性总体可控
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。但该研究仅纳入了既往接受过1-2线化疗的HR+或HR-、HER2-low的不可切除和（或）转移性乳腺癌患者，尚未明确T-DXd在≥1线内分泌经治、未经化疗的HR+、HER2-low晚期乳腺癌患者中是否能够达到相似的治疗效果。
DB-06研究则专门纳入了这一患者群体，此次其重磅发布于
NEJM
的结果显示，对于≥1线内分泌治疗进展（约90%CDK4/6抑制剂经治）的HR+、HER2-low/ultralow晚期乳腺癌，T-DXd较化疗有更高的PFS改善，且安全性良好
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。同时，结合此次ESMO大会披露的PRO数据来看，T-DXd亦能长期维持患者的GHS/QOL ，延迟疼痛、乳房局部皮肤症状的恶化以及身体机能的下降
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。因此，T-DXd的治疗线数有望前移，推迟化疗，为内分泌治疗进展，尤其是CDK4/6抑制剂经治患者带来更高质量的生存获益。
➢
DB-06研究拓展乳腺癌病理 “HER2-ultralow” 新分型
继DB-04研究定义了“HER2-low”临床治疗亚型之后，研究者们进一步探索了HER2 IHC 0~1+的患者群体，并在DB-06研究中界定了HER2-low表达的下限，拓展了“HER2-ultralow”新临床治疗分型。这一重大突破将引领HR+晚期乳腺癌诊疗走向精准治疗新时代。然而，这也对病理学中HER2状态的准确评估提出了更严格的标准。
在此次ESMO大会上，意大利IRCCS欧洲肿瘤研究所病理和检验医学系的Giuseppe Viale教授重点讲解了DB-06研究中HER2-low/ultralow状态的测定
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，其介绍的结果显示，无论用于检测HER2状态的样本采集类型如何（活检或肿瘤切除组织），被检测为HER2-low或HER2-ultralow的患者均可从T-DXd治疗中获益；中心和地方实验室关于“HER2-low”测定结果的总体一致性百分比（OPA）为77.8%，有64%的HER2 IHC 0入组患者经实验室检测后，判定为HER2-low（24%）或HER2-ultralow（40%）。因此，对于HER2 IHC 0的HR+晚期乳腺癌患者，可能建议重新评估以确定他们是否有资格接受T-DXd治疗。
基于DB-06研究相关数据可以看到，T-DXd治疗HER2-ultralow及HER2-low人群的PFS相同（13.2个月），HR值相似（0.78 vs 0.62）
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，
所以似乎不需要对HER2-low和HER2-ultralow进行区分。对此，我在向
NEJM
提交的文稿中提出了这一想法，在
NEJM
审评委员会的建议下进行了交互作用（interaction）检验，该分析亦显示不存在显著交互作用。最终，
NEJM
文章在“Discussion”中写到：
“事实上，目前的数据表明，尽管HER2-ultralow患者数量有限，但这两类人群都能从T-DXd治疗中取得一致获益，因此没有必要区分HER2-low和HER2-ultralow”。
但是，对于临床和病理医生而言，
未来需要对当前ASCO-CAP指南标准认定为
HER2 IHC 0的患者
6
进
一步区分“有染色”和“无染色”，
以进一步扩大T-DXd治疗的获益人群。
令人欣喜的是，T-DXd针对HER2-low/ultralow转移性乳腺癌患者的适应证在今年已获美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定，这也是T-DXd获得的第八项FDA突破性治疗认定。我们也十分期待“HER2-ultralow”晚期乳腺癌这一临床治疗分型最终获得药物监管机构批准，为此类患者带来新的治疗希望。
总而言之，DB-06研究取得了令人振奋的结果，其不仅有望革新HR+晚期乳腺癌患者的诊疗实践，也进一步引发了临床及乳腺病理亚专科对于HER2新分型的思考。我们期待以T-DXd为代表的创新药物能够从后线到前线，甚至从晚期到早期治疗领域继续拓展，以探索其在乳腺癌更广泛治疗场景中的潜力，从而实现患者利益的最大化；同时也希望临床医生和病理学家能够紧密合作，共同应对HER2-low/ultralow诊断领域出现的新挑战和新需求，为临床实践提供更加精确的检测和解读方法，让更多患者能够从创新治疗中获益。
