RVAS | NATURE研究发现对身高影响巨大的是那些罕见位点

基因检测与解读 · 公众号 · · 2017-07-15 09:02

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身高是与遗传相关的，经典的多基因性状，之前通过全基因组关联研究确定了约700种常见的相关变异（SNP）。

最近Nature上的一篇文章（PMID: 28146470）通过对458,927名成人进行外显子芯片检测，结合罕见位点关联分析（RVAS）发现83个低频（人群频率0.1–4.8%）的外显子变异与身高密切相关，甚至单个等位变异位点对身高的影响就超过了2厘米（如IHH, STC2, AR 和CRISPLD2），这些低频与罕见位点对身高的影响是以往SNP的10倍以上。

在随后的功能性研究中发现，STC2基因的变异位点（携带该位点身高增加2厘米）损害了PAPP-A的蛋白水解抑制作用，在体外增加了IGFBP-4的切割，导致胰岛素样生长因子的较高的生物利用度。

这83个身高相关的变异部分属于单基因生长障碍，如参与生长的候选基因（如ADAMTS3，IL11RA和NOX4）和通路（如蛋白聚糖和糖胺聚糖合成）。该研究结果表明，足够大的样本量可以发现与人类多基因表型相关的中等至大效应的罕见和低频位点，并且通过功能试验可以证实这些位点所在的基因与性状的关联性。