大爆发！他，不到半年，2篇Nature之后，再发Science!

高分子科学前沿 · 公众号 · 化学 · 2024-10-21 07:50

正文

刘鹏，本科毕业于北京大学，硕士毕业于加拿大圭尔夫大学，博士毕业于UCLA，现为匹兹堡大学副教授。刘鹏课题组使用计算工具来研究有机和有机金属反应。研究反应的发生方式，控制速率和选择性的因素，并提供理论见解，以帮助开发改进催化剂和试剂。

值得一提的是刘鹏教授不到半年，继2篇Nature之后，再发Science!

最新成果登上Science!

某些催化反应能够改变具有生物活性的天然产物（NPs）的制备方式，使其具有高对映体纯度。多环聚丙烯酰化酰基间苯三酚（PPAPs）是一类重要的天然产物，包含400多种子结构。这类物质的不同结构表现出不同的治疗活性，包括抗癌、抗HIV、抗癫痫和抗炎活性，以及抗菌、抗阿尔茨海默病、抗抑郁和抗肥胖活性。其中，一种PPAP——金丝桃苷是金丝桃的活性成分，用于治疗轻度抑郁症以及皮肤损伤和神经痛。PPAPs含有多个异戊烯基团，其中一些位于羰基单元或仲醇或叔醇的两个sp³杂化碳原子之外。如果能实现高产率的催化对映选择性反应来形成这种碳-异戊烯基键，那么将更容易获得对映体富集的PPAPs。然而，这类过程目前还未被报道。一个直接的方法是催化异戊烯基团对环状α,β-不饱和羰基化合物的共轭加成（CA）。但这一方法面临多重挑战：金属-异戊烯基络合物的高反应性、大尺寸和非对称性可能导致低产率以及极低的区域选择性和对映选择性。

在该工作中，来自美国波士顿学院的Amir H. Hoveyda教授和Filippo Romiti教授以及匹兹堡大学的Peng Liu教授团队提出了一种可扩展的，区域选择性，位点选择性和对映选择性的合成环β-戊烯基酮的催化方法，该化合物可用于高效合成多种高对映体纯度的PPAP。该工作以题为“Catalytic prenyl conjugate additions for synthesis ofenantiomerically enriched PPAPs”发表在《Science》上。

【催化烷基共轭加成】

作者首先评估了催化7a的烯丙基-B(pin)共轭加成（CA）的可行性。研究了各种手性N-杂环卡宾（NHCs）和双膦配体。通常，6a会完全消耗，但很少能检测到超过10%的8a，即使能检测到，其对映体比率（e.r.）也微乎其微。进一步的研究表明，原位形成的铜-烯丙基络合物大多被副反应消耗。同时也观察到了丙烯的生成，这说明与烯酮相比，铜-烯丙基物种与醇（用于加速催化剂释放）的反应更快。

图1. PPAP合成路线图

【对映选择性戊烯基共轭加成】

在以上方案被否定后，作者转向使用烯丙基-B(pin)（7b）直接生成β-异戊烯基酮产物的可能性。然而，无论使用哪种手性配体，7b都没有发生有效的转化（>98%转化率，<5%转化为CA产物）。随后作者使用imid-1和7c的组合时，表现出中等的γ-选择性（15至20%转化率，8b:9为75:25）。作者重新进行了配体筛选研究，发现使用imid-2（imid-1的构象受限形式）时，不对称共轭加成（EPCA）效率更高，能够以48%的产率分离出8b，具有95:5的γ:α选择性（8b:9）和73:27的对映体比率。进一步研究表明，imid-3同样有效但γ-选择性较低（92:8 γ:α）。使用带有9-蒽基片段的imid-4时，效率和对映体比率进一步提高，但γ-选择性没有提高。由imid-5衍生的络合物提供了最高的对映体比率和γ:α比（91:9的对映体比率，8b:9为97:3）。

对产品混合物的分析表明，6a在暴露于金属醇盐时迅速分解。这是由于醇盐共轭加成和迈克尔加成到另一个烯酸酯上引发的烯醇化和/或低聚化。因此，使用预形成的硼酸酯7d将无需使用过量的金属醇盐，并可将副产物形成降至最低。硼酸酯7d可以直接通过iii转化为异戊烯基-铜，该络合物在空间位阻上比i或ii小。

作者进一步通过用等量的乙醇钠和10mol%的乙醇在室温下处理7c 15分钟来制备硼酸酯7d。在同一温度下再经过15分钟后，EPCA也完成，并以与之前相似的区域和对映选择性获得8b。并且将产率提高到了82%。在采用上述条件并使用imid-3的情况下，以74%的产率制备了环己基10和内酯11，具有97:3和>98:2的γ:α比，以及94:6和94.5:5.5的对映体比率。使用imid-5和imid-4时，可以分别以78%和72%的产率合成了环庚基12和环辛基13，具有>98:2和93:7的γ:α比，以及98.5:1.5和95:5的对映体比率。硼酸酯7d可以用作最初生成的溶液，也可以分离并储存以供后续使用，而不会降低效率或选择性。

六至八元环烯酮的高区域和对映选择性是一个好现象。然而，就对映选择性PPAP合成而言，更重要的底物之一环戊基8b的对映体比率却是最低的（90:10的对映体比率）。作为解决这个问题的第一步，作者进行了计算研究。试图解决该问题。

图2. EPCA反应

【机理研究】

最初的问题是关于通过不同戊烯基和反式戊烯基B(pin)试剂生成戊烯基-Cu的路径的相对有利性。计算研究的结果表明，来自反式戊烯基B(pin) 7d的乙氧基硼酸酯产生的铜络合物（iii）比来自反式戊烯基B(pin) 7c（ii）的铜络合物更稳定，但能量高于来自戊烯基B(pin) 7b（iv）的烷氧基硼酸酯产生的铜络合物。然而，iii转化为戊烯基-Cu的活化能垒比来自7c/ii或7b/iv的络合物要低。

戊烯基-Cu与底物的配位可以产生两种非对映异构络合物。烯酮衍生的v可以通过ts•v过渡态转化为8b•Na(THF)，后者经过处理后转化为8b。这表明ts•v和ts•v'之间的能量差异源于后者存在更大的空间位阻，这可能是由于配体的N-芳基环和戊烯基的E-甲基基团距离较近造成的。在ts•v'中，配体的N-芳基环可以旋转，但这会使其甲基单元更接近底物的烷基酯片段。这些不稳定的相互作用在Cu-烯丙基络合物中不存在，因此ts•allyl和ts•allyl'的能量更为接近，导致非对映异构体比率（e.r.）较低。

手性配体与羧酸酯取代基之间空间排斥的预期影响表明，配体取代基和/或酯基的体积增大可能更有效地控制立体构型。然而，增加N-杂环卡宾（NHC）的N-芳基基团上取代基的大小并未提高选择性，作者将其归因于C-N键连接处的旋转更为容易。甲基酯8c的非对映异构体比率降低。相比之下，异丙基和叔丁基酯8d和8e的对映选择性有所提高。

图3. 机理研究

【高对映体纯度的PPAP前体】

EPCA（酶促不对称预酰化）为高效获取以前转化为外消旋PPAPs的对映体富集型中间体样品提供了途径。将叔丁酯14（95:5 e.r.）转化为烯醇硅烷15，随后的烷基化反应得到多功能环戊酮16（70%产率）。与此类似，15经两步反应转化为双戊烯基环戊酮17（95:5 e.r.，75%产率），其外消旋体已被转化为加苏贝林A。16和17的非对映异构体比率（分别为75:25和>98:2）与之前报道的值相同。该方法的适用性还可以扩展到对映体富集的β-戊烯基环己酮，例如通过EPCA获得的18。为了实现酮的迁移，作者首先将19转化为烯醇三氟甲磺酸酯20；然后通过净酮异构化和第二戊烯基单元的对映选择性引入，以>98:2的非对映异构体比率和96:4的对映异构体比率得到已知的尼莫罗酮前体21。

使用烯丙基–B(pin)的羰基烯丙基化（CA）反应的对映选择性极低。然而，通过EPCA产物的催化乙烯醇解，可以容易地获得环状β-烯丙基酮。因此，合成对映体富集的β-烯丙基酮的更有效方法是通过对映体富集的β-戊烯基酮的乙烯醇解。通过EPCA可以更容易地获得高对映体比率（e.r.）值。

戊烯基部分对于立体保持型交叉复分解反应是最优的，这意味着EPCA产物可以转化为其他立体化学定义明确且可多样化的烯烃。使用商业化的Z-2-溴-2-丁烯（40）进行立体保持型交叉复分解反应，然后通过交叉偶联修饰，以48%产率得到环戊酮25（>98:2 E:Z，96:4 e.r.）。尽管交叉复分解反应提供了E:Z比为84:16的烯丙基溴，但所需的主要E-烯烃的交叉偶联速度更快，从而能够以单一异构体的形式获得25。

图4. β-丙基酮的合成

【扁柏内酯的对映选择性合成】

为了进一步研究该方法的实用性，作者选择将其应用于扁柏内酯的对映选择性合成。作者将5.0克的6d转化为6.3克的8d（89%产率，96:4对映体比率）。接下来，作者选择了由对映纯的钯配合物（23）催化的脱羧反应。将8d通过两步反应转化为烯丙酯26，形成烯丙酯（44）并用碘甲烷进行烷基化（84:16非对映体比率）。为了去除羧基，作者将26在环境温度下于甲苯中，用2.75mol%的Pd₂(dba)₃和6.0mol%的(R)-i-Pr-PHOX（PHOX为磷杂氧唑啉）处理12小时，两者均可购买获得。以95%的产率（3.0克；98:2对映体比率）和94:6非对映体比率分离得到27。当使用(S)-i-Pr-PHOX时，产率和立体选择性明显降低（60%产率；36.5:63.5非对映体比率）。

接下来，作者通过让由27衍生的锂烯醇盐与戊烯基溴反应，制备了28（95:5非对映体比率，96%产率）。并进行氧化（46），以97:3的醛:酮选择性（73%产率）得到29。酮醛29的分子内羟醛加成提供了所需的二环β-羟基酮（91%产率），该酮通过催化有氧氧化转化为二酮30（94%产率）。由于金属烯醇盐的不稳定性，30的戊烯基化更为复杂。在报道的扁柏内酯合成中，使用烯丙基溴的相关转化没有产生任何所需产物。作者通过同时使30与LDA和戊烯基溴反应解决了这个问题。因此，能够在敏感的烯醇盐分解之前将其捕获，并以77%的产率（从0.65克的30得到0.62克；>98:2非对映体比率）获得三戊烯基二酮31。

为了更高效的获得最终产物，作者在120°C下用过量的LiCl在二甲基亚砜中处理，从而以82%的产率和98:2的对映体比率获得(-)-扁柏内酯。虽然与报道的消旋合成的步长相似（14步），但本合成序列以高对映体纯度（98:2 e.r.）提供天然产物，且效率更高（20%相比0.7%的总产率）。

【扁柏内酯转化为石榴皮酮B】

获得(-)-扁柏内酯意味着可以探索将这种合成的天然产物（NP）转化为石榴皮酮B的可能性，后者被发现对KB细胞系具有细胞毒性。作者认为，可能通过芳基自由基/芳构化序列将扁柏内酯转化为石榴皮酮B。事实确实如此。将合成的(-)-扁柏内酯置于与之前报道相同的条件下，以52%的产率得到石榴皮酮B。

图5. 扁柏内酯和石榴皮酮B的对应选择性全合成

总结，这篇论文提出了一种可扩展、区域选择性、位点选择性和对映选择性的催化方法，用于合成环状β-烯基酮，该方法可用于高对映纯度地合成多种多环多烯基酰基苯酚类化合物(PPAPs)。关键进展是开发了一种催化性的烯基共轭加成反应，用于环状β-酮酯，由易得的手性铜催化剂和易制备的有机硼试剂促进。这种方法允许对映选择性地制备PPAP中间体，这些中间体以前只能作为外消旋体获得，从而实现了对映富集的PPAP化合物的合成。

来源：高分子科学前沿

声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！