原创 | 药厂弃将、命运迥异

今天Axovant宣布从葛兰素500万美元廉价收购的5HT6受体拮抗剂intepirdine继去年在阿尔茨海默症三期临床失败后，又在一个路易氏体失智症（DLB）二期临床失败。CEO David Hung说已有证据说明这个药物没有什么活性、将终止这个产品的开发，AXON股票今天因此暴跌60%。而另一个大药厂放弃的药物、曾经属于赛诺菲现在被Impact Biomedicines收购的JAK2抑制剂fedratinib则被新基以11亿首付、总值可达70亿美元收购，创造了浴火重生的奇迹。

Fedratinib是JAK2抑制剂，和Jakafi一样用于一种叫做骨髓纤维化的罕见血液肿瘤。2010年赛诺菲以6.5亿美元从TargeGen收购了这个产品，但2013年因为在一个877人参与的三期临床造成十来例韦尼克脑病（一种罕见维生素B缺乏相关毒性）事件被FDA叫停该试验。赛诺菲因此放弃了开发。几个月前该药物的发明人之一John Hood以2200万美元白菜价收购了这个产品，并成功说服FDA这个副作用只发生在极少数代谢过快的病人、这类事件可以避免。这个事情去年还引起不小争论，Hood后来又募资9000万用于上市。

Fedratinib和Jakafi虽然都是JAK抑制剂，但化学结构和选择性都有较大区别。Fedratinib在Jakafi耐受病人有效，所以严格讲不能算是me-too。这是一个重要优势，因为在这个人群Fedratinib算是首创药物。虽然Fedratinib在少数病人产生中枢毒性，但没有血小板下降副作用。JAK2是免疫疾病重要靶点JAK家族的一员，JAK2抑制剂通过抑制细胞因子水平本身可能缓解骨髓纤维化。很多骨髓纤维化病人还携带一种V617F变异JAK2，这个变异蛋白会催化细胞分化。Fedratinib除了抑制野生JAK2似乎更主要通过抑制这个变异JAK2、进而抑制肿瘤细胞增生而起作用。

AXON的故事我们讲过多次。这个公司2015以创纪录的3.15亿美元IPO，市值一度达到32亿。去年母公司Roivant Sciences获得包括软银、Dexel Pharma在内等著名投资者的11亿美元投资，并招募了生物制药的多个大佬加盟，大有清理制药江湖的气势。Intepirdine在葛兰素手上失败过四个二期临床，仅在其中一个与多奈哌齐联用达到二级终点。去年在一个叫做MINDSET的AD三期临床试验失败，AXON当天股票暴跌73%。今天AXON再度暴跌，市值基本是现金储备。

同是从大药厂廉价收购的弃将差距咋这么大呢？一个最主要的因素是疾病难度和机理确证程度。AD是新药开发的重灾区，失败率高达99%。5HT6是个非确证靶点，其它几家的5HT6拮抗剂也都在AD失败。AXON认为Intepirdine有5HT2A受体活性，但这是个无中生有的性质，与AD相关性未知。骨髓纤维化则是相对容易控制的血液肿瘤，JAK2已有Jafaki上市所以是个确证靶点。事实上Fedratinib三期临床被叫停后很多病人复发，纷纷要求厂家从人道角度提供该产品，这是John Hood重新开发该药物的主要动力。另外Vivek虽然可能聪明绝顶，但对新药、尤其是AD新药的江湖并不了解。而Hood是Fedratinib的发明人之一，所以这个产品、这个市场扒了皮他还认识骨头，优缺点一清二楚。另外现在FDA的宽容态度可能也令三期临床重启容易了一点。大药厂放弃的项目中确实有优质产品，但你要有比大药厂更老道的眼光才能从大量石头中找到个别钻石。