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NC：即插即用纳米平台用于靶向降解细胞外蛋白和囊泡

生物材料前沿 · 公众号 · · 2025-01-25 07:53

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溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）及相关技术的最新进展为细胞外蛋白质降解提供了有用工具。这些方法使用双功能分子，将目标蛋白的细胞外结构域与溶酶体转运受体（LTRs）连接起来，从而引发内吞作用，随后使目标蛋白在溶酶体中降解。另一种方法涉及基于双特异性抗体的平台，该平台可使膜相关的目标蛋白与跨膜 E3 泛素连接酶紧密靠近，进而促进蛋白质的泛素化和溶酶体降解。然而，依赖特定的表面受体或 E3 连接酶来实现溶酶体递送可能会带来复杂性和挑战，特别是在治疗应用中。

不过存在很多问题。首先，这些表面受体或 E3 连接酶的表达在不同患者之间，甚至同一患者的不同细胞之间都可能存在显著差异。这种细胞间的变异性可能会赋予细胞选择优势，进而导致耐药性。其次，许多已被利用的受体或 E3 连接酶并非细胞存活所必需。用利用非必需受体或 E3 连接酶的降解剂处理细胞，可能会促使细胞选择丢失编码这些蛋白质的基因，随着时间推移，使得降解剂失效。此外，双功能嵌合体可能会受到钩状效应的干扰，这是由于其两端的结合亲和力不同，这会削弱整个分子诱导形成有效三元复合物的能力，也可能成为一种潜在的耐药机制。除了耐药性问题，双功能嵌合体复杂的生产过程需要多步化学合成或蛋白质重组，这限制了这些方法的可扩展性。这些局限性凸显了开发一种更易获取的靶向蛋白质降解（TPD）平台的必要性，该平台在细胞外蛋白质降解过程中不依赖特定的表面受体或 E3 连接酶。据我们所知，目前尚未有这样的平台被开发出来。

许多研究表明，诸如聚合物纳米颗粒和脂质纳米颗粒等纳米材料，在无需配体修饰的情况下，就能轻易被细胞内吞，并转运至溶酶体。值得注意的是，这种靶向溶酶体的内吞作用独立于特定的表面受体发生。基于纳米材料向溶酶体递送的固有特性，我们开发了一种即插即用的靶向蛋白质降解（TPD）平台 —— 基于带有靶向结合物的修饰纳米颗粒（MONOTAB），它能够将细胞外的目标物质拉入溶酶体进行降解。作为概念验证，我们使用链霉亲和素偶联的聚苯乙烯纳米颗粒（NPs）作为模型框架。 MONOTAB 的制备很简便，通过依次组装生物素化的抗 IgG（Fc 特异性）抗体和带有匹配 Fc 片段的靶向抗体，或者直接将生物素化的靶向结合物固定在纳米颗粒上即可。这种模块化组装方法使得针对不同的目标蛋白定制 MONOTAB 具有灵活性和多样性。我们通过诱导多种与治疗相关的蛋白质（图 1a）降解，展示了 MONOTAB 的靶向范围，这些蛋白质包括程序性死亡配体 1（PD - L1）和基质金属肽酶 2（MMP2）。此外，我们还表明，利用 MONOTAB 平台，细胞外的非蛋白质目标物质，如细胞外囊泡（EVs），也能够被重定向至溶酶体进行降解。

图1 纳米粒子的非受体依赖于内吞到细胞溶酶体介导细胞膜表面蛋白，细胞外蛋白和细胞囊泡的靶向降解

图2 纳米粒子表面修饰抗体不影响其被细胞靶向内吞到溶酶体

NC：即插即用纳米平台用于靶向降解细胞外蛋白和囊泡

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