专栏名称: 医药大世界

医药市场，合理用药，药品研发，药品生产，学术推广

CDE-生物等效性试验和等效性判定标准

医药大世界 · 公众号 · 药品 · 2017-06-18 18:10

正文

CDE-生物等效性试验和

等效性判定标准

作者

王凌张玉琥

CFDA药品审评中心，化药药学二部

生物等效性判定标准设定的背景

生物等效性（Bioequivalence，BE）是指生物效应的一致性，主要包括临床应用的安全性与有效性。

仿制药的研究开发与临床药品应用的替换，其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。因此，BE试验在药品研发中具有非常重要的地位和作用。

药物制剂间的BE评价，虽然可以通过临床对照试验，用临床指标判断两种或两种以上制剂是否具有生物等效性，但临床效应测定结果的影响因素众多、结果变异大、样本量要求大，因此并不是首选的评价方法。

目前，国内外最常用的BE评价方法是药动学方法，即采用生物利用度（Bioavailability，BA）指标进行BE评价。

通常，BA指制剂中活性成分被吸收的程度和速度。

用药动学方法进行BE评价，就是考察药学等效制剂或可替换药品在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收的程度和速度是否满足预先设定的等效标准。

在药动学参数中，表征吸收程度和速度的参数主要是AUC、T_max和 C_max。

因此，用药动学方法评价制剂间是否具有生物等效性，就是以统计学方法评价试验制剂与参比制剂测得的AUC、T_max和C_max等指标是否满足预先设定的等效标准。预先设定的等效标准如何，也就成为影响BE评价的关键因素之一。

根据临床医生的建议以及FDA以往的经验，对大多药品来说，如果循环系统的药物暴露差别在20%以内，将不会对临床治疗效果产生显著影响。

基于此点，FDA设定了试验制剂和参比制剂的药代动力学参数（AUC和C_max） “差异应小于20%”作为等效性判定标准，具体判定方法为：通过双单侧t检验及(1-2α%)置信区间法，得到两种制剂AUC或C_max几何均值比值的90% 置信区间(Confidence Interval， CI)，对于非窄治疗窗的药物，此90% CI必须落在80.00%～125.00%范围内。

另外，FDA和EMEA的指导原则还特别强调，此置信区间必须保留两位有效数字，并且不得通过四舍五入的方法，使受试药物BE检验合格，即下限的最低值为 80.00%，而上限不得超过125.00%，比如某项生物等效性试验结果为79.96%～110.20%，则判定为生物不等效。

作为非正态分布的T_max，则要求用非参数的统计方法证明制剂间差异无统计学意义。

全球主要国家、组织和机构采用的生物等效性判定标准

同FDA要求一致，其他主要国家、地区的药品监管机构（包括欧盟EMEA，日本厚生省）和世界卫生组织（WHO）都以80.00%～125.00%作为AUC和C_max 90% CI的等效性判定标准。

在上述机构所制订的指导原则中，对于AUC的等效性判定标准比较严格，通常只能缩小范围（如：针对某些治疗窗窄的药物，EMEA建议可以缩小范围至90.00%～111.11%）。

相对而言，C_max的等效性判定标准具有一定的灵活性，比如加拿大药品监管机构（Health Canada）只要求C_max均值的比值落在80～125%即可[5]。

EMEA和WHO则提出，对于某些特殊情况的药物（如高变异药物，即药动学参数的个体内差异在30%以上），可以根据情况适当扩大等效性判定标准的范围

如EMEA建议对于个体内变异(CV_intra)为35%的药物，等效性判定标准可以扩大到77.23%～129.48%，当CV_intra为40%时，该范围可扩大至74.62%～134.02%，当CV_intra为50%或以上则可以扩大至69.84%～143.19%。

但申办方必须提供证据证明，在此判定标准下，不会引起药物安全性问题，并保证药物的临床疗效没有显著差异，即需要证明C_max差异的增大不会引起不良反应的显著增加，也不会显著影响疗效。

此外C_max等效性判定标准范围的扩大必须在BE试验开始前设定，并提供相应的证据，而不能在试验结束后，根据试验结果更改。

日本厚生省则建议，如果扩大Cmax的等效性判定标准范围，必须满足以下三个条件：

（1）受试者人数不低于20，或在增加受试者人数之后总人数不低于30；

（2）C_max均值的对数差值在log(0.9)～log(1.1)之间；

（3）对于体外溶出试验，在任何的试验条件下，当参比制剂体外溶出为30%，50%和80%时，受试制剂和参比制剂溶出度差别都在10%以内。

我国目前的现行标准和展望

我国2005年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中，AUC的90% CI的等效性判定标准和国际标准一致，而C_max的标准，由于当时技术水平相对较低、临床试验条件等的限制，为方便BE试验的管理和审评，统一设定了较为宽松的等效性判定标准，即70%～143%。

近年来，随着我国临床药动学试验水平的进步和制剂研究水平的提升，对于药品质量控制的要求将更加严格，以确保高质量仿制药的开发。

因此，参考先进国家与组织的规定，有必要提高C_max的等效性判定标准要求，即采用80.00%-125.00%作为等效性判定标准。

在此标准下，特殊药物，如高变异药物，可以适当扩大等效性判定标准范围，但申办者必须在BE试验前提供相关安全性和临床疗效的证据，以及个体内变异情况的证据，在此基础上重新设定等效性判定标准，如：75.00%-133.00%或者70.00%-143.00%。

在试验结束后，即使发现由于个体内差异很大，造成生物不等效，也不能根据结果再次对等效性判定标准的范围进行放大。

应当通过扩大受试者人数重新进行临床试验，降低标准偏差，来重新判定生物等效性。

总结

综上，国内BE试验的管理、实施和标准的制定将与国际通用标准进一步接轨，采用更为严格、统一的标准。

本文作者就C_max的判定标准进行了探讨，分析了目前国内外主要国家和地区组织的现行标准，供药品研发和注册申请人参考。

参考文献

[1]US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 2002. Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations.

[2]Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP), the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). 2010.

[3]World Health Organization, WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, WHO Technical Report Series 937, Annex 7: Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability.

[4]Guideline on the Investigation of Bioequivalence. Japan National Institute of Health, Division of Drugs, 1997. Guideline for Bioequivalence Studies of Generic Products

[5]Health Products and Food Branch, Minister of Health, Canada, 1992. Guidance for Industry: Conduct and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies - Part A: Oral Dosage Formulations Used for Systemic Effects.

[6]国家食品药物监督管理局，药物审评中心，2005. 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则.

来源

国家食品药品监督管理总局药品审评中心网站

本文来源国家食品药品监督管理总局药品审评中心网站，转自凡默谷，转发本文仅为学习与交流，如无意触犯版权，请联系小编删除