2024年11月27日
医麦客新闻 eMedClub News
自身免疫性疾病（以下简称“自免疾病”）是CAR-T细胞疗法继肿瘤之后的“兵家必争之地”。当下，多数自免疾病难以根治，患者往往需要长期甚至终身服药，这极大地影响了他们的生活质量，因此，临床上存在着巨大的未满足需求。据Business Research insights数据显示，2020年全球自身免疫性疾病治疗市场规模为981.6亿美元，预计到2027年将达到1193.5亿美元，市场规模稳步增长。
近日，美国风湿病学会年会（ACR）召开，一众业内知名企业公布了其CAR-T细胞疗法针对系统性红斑狼疮（SLE）的数据。“狼疮仍然是一种具有挑战性的疾病，现有批准上市的治疗方法有限，”GlobalData高级竞争情报免疫学分析师Simi Badyal在一封电子邮件提到。尽管随着靶向治疗的批准，该领域已经发生了一些变化，但这种疾病仍然无法治愈。生物制药公司把改变这种局面的希望寄于CAR-T细胞疗法。
CC97540是一种采用NEX-T工艺制造的CD19 CAR-T疗法，该工艺缩短了制造时间并优化了CAR-T细胞产品的表型特征，使用与Breyanzi相同的结构，目前正在开展针对SLE、特发性炎性肌病（IIM）、系统性硬化症（SSc）以及复发型或进展型多发性硬化症（MS）患者的临床研究。
其一项I期研究纳入了对糖皮质激素和免疫抑制剂反应不足的SLE患者，
结果表明7名SLE患者的狼疮表现显著改善，第8天达到完全B细胞耗竭
。参与者的SLE活性降低，患者和医生都报告了输注后一个月内生活质量的改善，接受治疗的患者仍处于无药物缓解状态。截至11个月的随访点，所有患者均未接受其他治疗，没有新的疾病活动迹象。值得一提的是，一名患者在接受治疗后成功受孕并生下了孩子，而有1/3的狼疮女性患者具有导致怀孕问题的抗体，这也进一步证明了该疗法的治疗潜力，在安全性方面，BMS发言人认为是具有可控的安全性，没有意外的不良事件。
Fate Therapeutics：FT819（I期）
FT819是美国FDA批准临床的首个iPSC来源的同种异体CAR-T疗法，针对CD19+的恶性B细胞肿瘤。目前，该候选产品适应症已经拓展至自免疾病。患有活动性狼疮性肾炎和严重疾病的患者在接受FT819治疗后达到临床缓解，
随访6个月后狼疮疾病活动度较低，且无需接受任何免疫抑制治疗。
值得一提的是，FT819是在未使用氟达拉滨预处理的情况下给药的，而氟达拉滨通常是CAR-T疗法前淋巴清除化疗方案的一部分。一位分析师BMO Capital Markets表示，使用氟达拉滨预处理的治疗方案是自身免疫性疾病治疗中提高接受度的重要一步，因为许多患者可能无法承受该方案的强烈副作用。
Kyverna Therapeutics：
KYV-101（I/II期）
KYV-101是一款自体CD19靶向CAR-T疗法，其嵌合抗原受体是由美国国立卫生研究院（NIH）设计的，旨在最大限度地减少细胞因子释放并提高临床耐受性。这款候选产品已经针对自身免疫疾病中多个细分疾病进行临床试验，包括多发性硬化、系统性硬化症、狼疮性肾炎、重症肌无力。目前，KYV-101最快已经处于临床2期阶段。
此次发布在学会上的数据显示，
6名接受治疗的SLE患者显示出深度的B细胞耗竭、免疫系统重置、SLE活性降低、肾功能稳定。
试验中所有患者均能够停止免疫抑制剂治疗并减少糖皮质激素的使用。不过此前Kyverna曾披露，低剂量队列中的一名患者在5个月后出现疾病复发。
Cabaletta Bio：CABA-201（I/II期）
CABA-201是靶向CD19的CAR-T，包含4-1BB 共刺激结构域。该候选产品开启了针对SLE的临床试验，截至目前完成了一名患者给药，虽然仍处于早期阶段，但分析师Badyal称“很有前景”，因为这名患者在第15天时B细胞迅速减少，并且在输注后一至三个月观察到临床改善。
Badyal表示：“尽管CAR-T细胞疗法价格昂贵——BMS的Breyanzi一次输注就超过48万美元，但
对于狼疮患者来说，能够一次性输注实现长期无药缓解的潜力极具吸引力，因为否则这些患者将面临终身持续用药
。在这个领域工作的公司将需要考虑如何使这些治疗既经济又实惠。”这个思路跟基因疗法的定价思路是类似的，如果终身服药的价格与一次性治疗的价格差距并非过大，想必其对患者是非常有吸引力的。
针对自免疾病，国外头部企业进展迅速，且已经公布了诸多亮眼的临床数据以证明CAR-T细胞疗法的潜力。国内也有越来越多企业布局CAR-T治疗自免方向，
药明巨诺、邦耀生物、合源生物、精准生物、驯鹿生物、复星凯特、亘喜生物、西比曼生物、瑞顺生物、艺妙神州、石药集团、雅科生物、百暨基因、普瑞金生物、首歌生物、赛途生命、集萃崛创、星尘生物等
（排名不分先后，如有不全欢迎补充），其中大部分企业选择的适应症为系统性红斑狼疮。
邦耀生物
基于非病毒定点整合CAR-T平台开发的BRL-203的IND获得CDE批准，针对中度或重度难治性SLE。BRL-203是一款靶向CD19非病毒PD1定点整合CAR-T细胞疗法，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术对T淋巴细胞中PD1位点精确编辑，定点插入靶向CD19的CAR分子，既能够降低成本又能提升安全性，且
非病毒方式还缩短了CAR-T的制备时间，最短3天即可完成制备
。值得一提的是，这是
全球首个
治疗自免疾病并获批IND的非病毒定点整合PD1-CAR-T疗法，为非病毒技术应用于CAR-T以及CAR-T未来成为自免疾病治疗新选择奠定了坚实基础。
邦耀生物
开发的全新一代异体通用型CAR-T疗法（管线代号：BRL-303）成功治疗了3例难治性自身免疫性疾病患者的研究成果也于今年发表在Cell期刊上，值得一提的是，这是
世界首次在国际报道利用通用型CAR-T细胞治疗自身免疫疾病成功的案例
，相继被
Nature
头条文章报道、
Nature Reviews Rheumatology
选为研究亮点、并获“CAR-T之父”Carl June教授
Cell
发文高度点评。
合源生物
宣布其首款原研CD19 CAR-T细胞治疗产品纳基奥仑赛注射液的自身免疫性疾病领域新增适应症IND获批，针对难治性系统性红斑狼疮相关的免疫性血小板减少症（SLE-ITP），这是该产品在自免疾病领域的第一张IND批件，也意味着该产品将再拓适应症边界，有利于加强产品竞争力。
