【康宁杰瑞PDL-1\/CTAL-4双抗招募患者2】评估KN046在非小细胞肺癌受试者中的有效性、安全性和耐受性 II 期临床研究

1. 试验药物简介

KN046 是康宁杰瑞研发的 重组人源化 PDL1/CTLA-4 双特异性单域抗体 Fc 融合蛋白注射液 。

本试验的适应症是 非小细胞肺癌 ，对于非鳞状非小细胞肺癌，无 EGFR 敏感性突变或 ALK 重排；对于鳞状非小细胞肺癌，无已知 EGFR 敏感性突变；有 3 个队列： 1 ） 1 线含铂化疗治疗失败，或不耐受 1 线含铂化疗， 2 ）未接受过免疫检查点阻断剂或 T 细胞共刺激药物治疗等，包括但不限于 PD-1 、 PD-L1 、 CTLA4 、 LAG3 等免疫检查点阻断剂、治疗性疫苗等， 3 ） PD1/PD-L1 免疫检查点抑制剂治疗失败。

2. 试验目的

评价 KN046 在非小细胞肺癌中的抗肿瘤活性 (ORR 和 DOR)

3. 试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： II 期

设计类型： 单臂试验

随机化： 非随机化

盲法： 开放

试验范围： 国内试验

试验人数： 149 人

4. 入选标准

1  I01. 受试者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书；

2  I02. 受试者签署知情同意书当天≥ 18 周岁且≤ 75 周岁，男女不限；

3  I03. 组织学或细胞学证实为非小细胞肺癌； IV 期 M1a 或 M1b （ AJCC 第 8 版）；对于非鳞状非小细胞肺癌，无 EGFR 敏感性突变或 ALK 重排；对于鳞状非小细胞肺癌，无已知 EGFR 敏感性突变

4  I03-a ：队列 A 、 B 1 线含铂化疗治疗失败，或不耐受 1 线含铂化疗。接受过含铂辅助化疗且在化疗结束后 6 个月内进展的受试者视为 1 线含铂化疗治疗失败；不耐受 1 线含铂化疗定义为肾功能不全（肌酐清除率 ）和 / 或心功能不全（纽约心脏病协会 [NYHA] 分类 级）和 / 或不愿接受化疗的受试者；

5  I03-a ：队列 A 、 B 未接受过免疫检查点阻断剂或 T 细胞共刺激药物治疗等，包括但不限于 PD-1 、 PD-L1 、 CTLA4 、 LAG3 等免疫检查点阻断剂、治疗性疫苗等；

6  I03-b ：队列 C 1 线含铂化疗治疗失败，或不耐受 1 线含铂化疗。接受过含铂辅助化疗且在化疗结束后 6 个月内进展的受试者视为 1 线含铂化疗治疗失败；不耐受 1 线含铂化疗定义为肾功能不全（肌酐清除率 ）和 / 或心功能不全（纽约心脏病协会 [NYHA] 分类 级）和 / 或不愿接受化疗的受试者；

7  I03-b ：队列 C PD1/PD-L1 免疫检查点抑制剂治疗失败，但需排除 PD1/PD-L1 免疫检查点抑制剂开始治疗后 6 周内发生疾病进展的受试者；

8  I03-b ：队列 C 既往 PD1/PD-L1 免疫检查点抑制剂治疗过程中或停药后未出现与 PD1/PD-L1 免疫检查点抑制剂相关的≥ 3 级免疫相关的不良反应（除外替代治疗能控制的 3 级免疫相关内分泌不良事件和 3 级免疫相关皮肤毒性）、≥ 2 级免疫相关肺炎、≥ 2 级免疫相关中枢神经系统毒性、≥ 1 级免疫相关心肌炎；

9  I03-b ：队列 C 未接受过其他免疫检查点抑制剂或 T 细胞共刺激药物治疗等，包括但不限于 CTLA4 、 LAG-3 等免疫检查点阻断剂、治疗性疫苗等；

10  I04. 根据 RECIST 1.1 标准，基线有可测量病灶；如果受试者基线仅存在 1 个可测量病灶，则该病灶区域既往必须没有接受过放疗，或者有证据表明该病灶在放疗治疗结束后明显进展；

11  I05. 近期获得的（来自 1 年内非放射区域的活检标本）、适合生物标志物测定的含肿瘤组织的福尔马林固定、石蜡包埋组织块，或 15-20 张切片（ 1 周内制备，鼓励提供尽可能多的切片，至少 8 张；如少于 8 张片子时，经申办方和研究者商量同意后也可入组）（章节 7.2.7 ）；队列 C 需提供首次给药前 42 天内采集的新鲜穿刺活检样本用于测定；

12  I06. ECOG 评分 0 或 1 分；

13  I07. 首次给药前 7 天内肝功能满足以下标准：？总胆红素≤ 1 x ULN （ Gilbert ’ s 综合征、肝癌或肝转移受试者总胆红素≤ 1.5 x ULN ）；？转氨酶（ ALT/AST ）≤ 1.5 x ULN （肝癌或肝转移受试者≤ 2.5 x ULN ）；对于肝转移受试者，须排除转氨酶≥ 3 x ULN 且总胆红素≥ 1.5 x ULN 的情况；

14  I09. 首次给药前 7 天内骨髓功能满足以下标准：血红素≥ 9.0 g/dL ；中性粒细胞绝对计数≥ 1.5 x 109/L ；血小板计数≥ 100 x 109/L ；

15  I10. 具有生育能力的女性受试者或伴侣有生育能力的男性受试者同意从首次给药前 7 天开始采用高效避孕措施（年失败率低于 1% ）直至给药后 24 周（见附录 4 ）。具有生育能力的女性受试者在首次给药前 7 天内血清妊娠试验必须为阴性；

16  I11. 受试者有能力并愿意遵守研究方案规定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究相关流程。

5. 排除标准

1  E01. 未经治疗的活动性脑转移受试者；如果受试者的脑转移灶经过治疗，且转移灶病情稳定（首次给药前至少 2 次间隔 4 周的脑部影像学检查显示病灶稳定，且没有新发神经系统症状，或神经系统症状已恢复至基线水平）、没有新发或原先脑转移灶增大的证据，则允许入组；手术和 / 或放疗未充分治疗的脊髓受压，或既往诊断和治疗的脊髓受压在首次给药前至少 1 周前无证据表明疾病临床稳定；软脑膜转移。

2  E02. 本试验给药前 28 天内参加过任何其他临床试验；

3  E03. 本试验给药前 28 天内接受过其他抗肿瘤治疗，包括有抗肿瘤适应症的中药；

4  E04. 本试验给药前 28 内接受过重大手术治疗（如经腹、经胸等重大手术；不包括诊断性穿刺或外周血管通路置换术）；

5  E05. 本试验给药前 3 个月内接受过根治性放疗；允许给药前 2 周接受姑息性放疗、放疗剂量符合当地姑息性治疗的诊疗标准且放疗覆盖范围小于 30% 骨髓区域；

6  E06. 本研究给药前 14 天内需要接受系统性皮质激素（ >10 mg/ 天强的松，或等当量的其他皮质激素）或免疫抑制剂治疗；除外吸入或局部应用激素，或因肾上腺功能不全而接受生理替代剂量的激素治疗；

7  E07. 本研究给药前 28 天内接受过活疫苗（包括减毒活疫苗）接种；

8  E08. 既往或目前患有间质性肺炎 / 肺病；

9  E09. 既往或目前患有自身免疫性疾病，包括但不限于 Crohn ’ s 病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、结节病、 Wegener 综合征（多血管炎的肉芽肿病、 Graves' 病、类风湿关节炎、下垂体炎、眼色素层炎）、自身免疫性肝炎、系统性硬化病（硬皮病等）、桥本氏甲状腺炎（例外情况见下文）、自身免疫性血管炎、自身免疫性神经病变（ Guillain-Barre 综合征）等。但下列情况除外： I 型糖尿病、激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症（包括自身免疫性甲状腺病导致的甲状腺功能减退症）、不需要全身治疗的银屑病或白癜风；

10  E10. 首次给药前 5 年内合并其他恶性肿瘤，除外已治愈的皮肤鳞癌、基底细胞癌、浅表性膀胱癌、原位前列腺 / 宫颈 / 乳腺癌；

11  E11. 患有未经控制的合并症，包括但不限于以下情况活动性 HBV 或 HCV 感染；已知 HIV 感染或 AIDS 病史；活动性结核病；活动性感染或本研究给药前 28 天内系统性使用抗感染药物；未能控制的高血压（休息状态下的血压≥ 150/95 mmHg ）、症状性心功能不全（ NYHA II-IV ）、 6 个月内罹患不稳定型心绞痛或心肌梗塞、或存在 QTc 延长或心率失常风险（基线 QTc>470msec 、低钾血症、长 QT 综合征、休息状态下的心率 >100 bpm 的房颤或严重的心瓣膜病）；活动性胃溃疡、胃炎或胃出血；

12  E12. 既往抗肿瘤治疗的毒性未恢复至 CTCAE ≤ 1 级（ NCI-CTCAE v5.0 ），除外秃发（允许任何级别）和外周神经病变（需恢复至≤ 2 级）；

13  E13. 既往异基因骨髓或器官移植病史；

14  E14. 既往对抗体类药物过敏反应、高敏反应、不耐受病史；既往对药物明显过敏（例如严重过敏反应、免疫介导的肝毒性、免疫介导的血小板减少症或贫血）；

15  E15. 怀孕和 / 或哺乳期女性；活动性胃溃疡、胃炎或胃出血；

16  E16. 其他研究者认为会影响本研究药物治疗安全性或依从性的情况，包括但不限于精神类疾病、未控制的大量浆膜腔积液或需要反复引流的中到大量浆膜腔积液如胸水，心包积液，腹水等。

6. 研究者信息