【科学家的故事】【2015诺贝尔】屠呦呦与青蒿素的故事
这个故事，其实下笔晚了。早在拉斯克的时候，我就该写了。可是我没写。
现在，我必须写了。这是我给自己定下的一个愿。我要写十年诺贝尔。万一我也得了呢？哈哈。
宁波来的屠呦呦，也曾经是一个娇的可以滴出水的小姑娘。可是，她不仅仅是一个小姑娘。
因为她现在是一个获得了诺贝尔奖的老太太。而且是中国科技界第一个诺贝尔奖。
这不但足以让她名垂青史，而且可以永远站在中国科技史的丰碑上。
屠呦呦，她到底是谁？青蒿素究竟是怎么发现的？又有什么用？
一、三无教授屠呦呦
屠呦呦太低调了。能查到她的生平，真不容易。1930年12月30日，一只小鹿在宁波出生。直到今天，在北京生活了几十年的她，依然不改自己的宁波口音。可真是，乡音不改鬓毛衰。
１９４８年，她进入了宁波效实中学。这一年，她１８岁。这是一所高中。毕竟那是解放前，一个女孩子能读到高中，也真是不容易了呢。作为家里五个兄弟姐妹里唯一的女孩，她一直学习都还不错，但是也不算特别好。不过据说，“呦呦鹿鸣，食野之苹”中的苹就是指蒿类植物。是不是真的冥冥中有什么呢。在这里，她也遇到了她终身的伴侣。18岁的她，还是如苹果般娇艳欲滴。据说还是眼镜娘。
（这不是呦呦小姐）
１９５０年，两年后，她进入了宁波中学。这一年，她读高三。这一年是建国第一年。
１９５１年，她进入了北京大学医学院药学系。从此，她就在药学这条路上走到了黑。而且，这可是真的西药学，不是中药。北京大学诞生于１８９８年。这一年，是北大的第５４年。
１９５５年，屠呦呦进入了中医研究院中药研究所工作。现在那里叫中医科学院。从名字也可以看出中央认为中医是科学的嘛。你是反中医还是反中央？不过从此时起，呦呦姑娘就找到了她的窝。从此，她在这里一趴就是六十年。还会继续趴下去。这一年，她２５岁。进了单位并不是没事干，她编著全国《炮炙经验集成》，对苦杏仁的泡灸工艺进行了研究。还做了很多别的事。
１９５８－１９６２年，她在中药研究所一边上班，一边参加了卫生部全国第三期西医离职学习中医班。我觉得，这个学习班对她来说，意义重大。没有这个学习班，就没有青蒿素。我觉得可以这么认为。我在这里转发一下当时中央的指示精神。这时候，其实她连副研究员都不是。
１９６４年，越南战争爆发。呦呦姑娘的机会，终于来了。不过恐怕连她自己都没意识到。时代总是推着人走的，你得走过了，才知道自己走过了什么。
1969 年 1 月，北京中医研究院加入 5•23 计划。屠呦呦被认命为科研组组长。奇怪的是，一个连副研究员都不是的科研人员，为什么也能当组长？答案是，这一年她３９岁了。而且，文革开始以后无数大科学家被斗倒。说实话，不过是矬子里拔将军罢了。但是，这一拔，似乎还真没拔错。
1972 年 3 月, 屠呦呦向 “5•23 计划” 南京会议报告了青蒿素试服的结果。此时的青蒿素还是乙醚萃取的中性抽提物。黑色哒，黏黏哒。
1977 和 1979年, 青蒿素的研究成果正式在《科学通报》 与《化学学报》 上发表。其中却并没有屠呦呦的名字，而是以青蒿素结构研究协作组的形式署名。但是不要忘记，屠呦呦还是组长。
1979年，中国国家科学与技术委员会向青蒿素研究组颁发了国家发明证书, 以确认其抗疟疗效。但是并没有专利。
1987年，获世界文化理事会授予的阿尔伯特爱因斯坦“世界科学奖”。
1990 年, 我国政府与美国 Norvartis 制药公司签署共同协议, 联合从事 Coartem 的开发、 生产与专利申报. 2001 年, 世界卫生组织又与 Norvartis公司签约, 同意在一些疟疾流行国家的地区分配出售 Coartem。这意味着，在此之前中国人从来没有申请过青蒿素专利。事实上，1984年才通过了《中华人民共和国专利法》。
2011 年 9 月 12 日, 美国阿尔伯特与玛丽拉斯克基金会 (Albert and Mary Lasker Foundation,AMLF) 宣布, 药物学家屠呦呦因在发现抗疟新药——青蒿素中的关键作用而获得拉斯克-底巴克 临 床 医 学 研 究 奖。这才是真正的大事件。从此，屠呦呦终于进入了普通人的视野。但是也只是部分对科技感兴趣的人。从此，开始有人预测屠呦呦会得诺贝尔，毕竟拉斯克奖的诺贝尔命中率是26%之多。这比博彩可高多了。1997-2005，得到诺贝尔生理医学奖的人有一半曾经得过拉斯克。其实得过拉斯克的中国人不仅仅屠呦呦。
李卓皓 (Choh Hao Li, 1962年基础医学奖，内分泌。男。1913—1987。)。
李敏求(Min Chiu Li, 1972年临床医学奖。肿瘤。女。1919～1980)。
简悦威 (Yuet-Wai Kan, 1991年临床医学奖。遗传学。尚在。)
区别是，屠呦呦是唯一中国国籍的人，也是唯一在中国开展工作的人。当然她拿的是临床奖。也就是这一年，屠呦呦落选中科院和工程院的院士。我猜，她大概没行贿吧。从此“三无教授”的称号开始流行。没有博士学位，没有海外留学经历，不是院士。其实这样的教授何其多也？但是拉斯克奖就这一个。
2015年，屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖。从此，这个名字无法从中国科技史上抹去了。
现在，屠呦呦已经是中国中医研究院终身研究员兼首席研究员，青蒿素研究开发中心主任，博士生导师，国家特殊津贴待遇，兼任中国药学会植物化学分会委员、中国发明协会全国委员会委员、中国中医研究院专家委员会委员、《中国中药杂志》编委、北京市自然科学基金委员会委员。
可是，一辈子的成就换来的却是对家庭的歉疚。“我们那代人，都以事业为重，以大局为重，很少顾及家庭和个人得失。就家庭这块来讲， 我承认我不是个好妻子、 好母亲。 尤其是对孩子， 在童年最需要母爱的时候，我却经常不能陪在身边， 内心总觉得愧对女儿……”屠呦呦如是说。但是值得欣慰的是，现在她的两个女儿一个在剑桥任教，一个在北京工作。不说成才与否，至少都健康长大了。
二、 青蒿素是怎么发现的？
青蒿素的发现，直接来源于越南战争。但是，并不能认为只是由于越南战争。这最多只能认为是一个引子。直到新中国建国前夕，中国有疟疾病人三千万,当时每年病死有数十万,故位五大传染病之列。其实本来就是很严重的问题。但是刚建国才十来年，百废待兴，说实话国家顾不上。血吸虫病的问题就够挠头了。再说又碰上文革，更是百事俱废。
1969年，39岁的屠呦呦，此时女儿才三岁。没办法，把女儿交给了老母亲，屠汉子又去工作了。
屠呦呦是十足的女汉子。没有一点小女生的细致，日常生活都是马大哈，各种东西乱扔（亏还是江浙美女），买菜做饭家务更全是先生做。为了工作还得过肝炎。我想说，哥们你辛苦了。我只知道这哥们叫李廷钊，是我们呦呦小姐的效实中学同学，还在苏联留过学，在钢铁研究院工作，一开始就暗恋我们的呦呦小姐。别的就不造啦。
越南战争1955年开始。到了1969年，虽然表面上是美国与越南打仗，实际上中国也动员了数十万兵员以工程兵等名义参与战争。在战争中，美越中三国都被疟疾所苦，美国还好，有无限供应的奎宁可用，中国和越南简直无药可用。可是到了后来，奎宁也逐渐产生了抗药性。美国投入大量人力物力筛选了20万种化合物，可是然并卵。虽然说这个523计划是出于越南领导人的请求，其实说起来中国何尝没有需求？面子嘛大家都懂的。
美国做不成的，为什么中国人能做成？中国人自古以来不信邪。523计划的名字来源于中国科学技术委员会和总后勤部于 1967 年 5月 23 日在北京饭店召开了抗疟药物研究全国协作会议。这可是一个媲美两弹一星的大计划，区别是没有保密。解放军总后勤部、卫生部、国家科技委员会负责领导，其协调办公室一直设在军事医学科学院。参与的单位遍布全国，北京、上海、云南、山东等，一共37 个单位，总计五百多人。
作为科研组组长，屠呦呦带领手下团队追索我国历代抗疟方剂，总计达2 000 种中草药制剂, 从中选出可能具抗疟活性的640 种，这就是《抗疟单验方集》。余亚纲梳理开列了有 808 个中药的单子, 其中有乌头、 乌梅、 鳖甲、 青蒿等。共用约 200种国产草药制成 380 多种抽提物, 再筛查它们对小鼠疟疾模型的疗效, 但实验不易获得明显结果。
军事医学科学院发现青蒿治疗疟疾的有效率在60-80%，但是效果不稳定。此时屠呦呦发现了《肘后备急方》中的那句话：“青蒿一握, 以水二升渍, 绞取汁, 尽服之”。渍的意思是浸，沤。意思是说，不要加热，直接喝青蒿的浸汁。有人说，60℃以上青蒿素会完全分解，这是不对的。虽然青蒿素易溶于丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸，可溶于甲醇、乙醇、乙醚、石油醚，在水中几乎不溶，但是乙醚也不是最易溶的溶剂。而且，中药复方配伍会使得某些不溶于水的化合物溶出增加，这是人所共知的。由于某些化合物能同时溶于水和有机溶剂，这些只溶于有机溶剂的化合物就会被牵连带出。只能说，在古代没有这么多有机溶剂的前提下，复方配伍水煎剂已经是最好的方式。而且复方配伍还有保护易分解化合物的作用。
1971 年下半年, 于 190次实验失败后, 他们在 60 ℃用乙醚萃取, 制成了一种无毒性的第 191 号中性抽提物。这就是传说中190次失败换来的青蒿素。此时的物质为黑色粗提物。研究组将 191 号中性抽提物最先在全体组员身上试服, 确定了其安全性。1972 年 3 月向会议报告结果时，她报告的题目是：“用毛泽东思想指导抗疟中草药工作”。当时全场振奋。之后研究组立即远赴海南昌江疟区挑选了21名测试者，无论恶性疟还是间日疟都立刻痊愈。一开始用片剂发现效果不好，原来是崩解不合格的问题。后来改用胶囊就全都治愈了。
1972 年 11 月 8 日，屠呦呦的小组成员钟裕容成功分离出一种相对分子质量 0.282 kD 的无色结晶, 测得其分子式为 C15H22O5, 熔点 156～157 ℃, 即 “青蒿素Ⅱ”，同年随后山东和云南也提取出来了相同的物质。
1975 年, 在中国科学院上海有机化学研究所、北京生物物理研究所协助下, 刘静明、周维善确定了青蒿素的结构是倍半萜内酯。
1977 和 1979年, 青蒿素的研究成果正式在《科学通报》 与《化学学报》 上发表. 同年青蒿素的新分子及其报道很快被 《化学文摘》 收录引用。但是，屠呦呦制造出来的结晶效果并不是很好，有毒副作用。而云南制造出来的结晶则没有毒副作用。
现在，我们谈谈青蒿。首先，青蒿有漫长的历史。青蒿入药最早见于马王堆三号汉墓（公元前１６８年，汉文帝十二年）出土的帛书《五十二病方》用于治疗痔疮。中国现有最早的本草学专著———《神农本草经》以草蒿为青蒿之别名，列为下品。中药青蒿为传统清热解暑药，其功用在历代本草中均有记载。如《图经本草》载“青蒿，治骨蒸潮热，古方多单用之”。关于青蒿抗疟的记载，首见于一千多年前东晋葛洪所著《肘后备急方》。其后，本草、方书屡有记载，民间相应也有应用。
在青蒿之前，其实科学家们已经实验了800多种中药。《梦溪笔谈》中指出，青蒿一类，自有两种，有黄色者，有青色者。本草谓之青蒿，亦恐有别也。可见，古人就知道青蒿与黄花蒿的区别。说中医历史上不认识黄花蒿甚至不用黄花蒿治病，这是错误的。古人只是把青蒿与黄花蒿混用了。效果肯定就会打折扣。
在此，为了避免麻烦，用草蒿代指所有青蒿类似物种。这种混乱局面不单单是因为古代用青蒿代指黄花蒿，白井广太郎也曾经混杂了青蒿和黄花蒿的拉丁文名。所以以黄花蒿指责中医不知道黄花蒿能治病，这是根本性错误。再说，蒿属有几十个种，何止一个黄花蒿？青蒿中也不是没有青蒿素，只是质量不稳定而已。
其次，青蒿在我国分布广泛，但是只有少数地区（渝东南、鄂西、湘西、黔东北、桂西南）看出了中药道地药材的重要性。而且微碱性富含钙质的石头山更适宜青蒿素的高产。经过霜冻等压力条件的青蒿，青蒿素产量更高。果然是梅花香自苦寒来啊！！！而且发现，青蒿素应该是在某种细胞器中的代谢产物。如腺毛状分泌腺和T型网状分泌腺。
现在青蒿素主要来自野生和人工种植的黄花蒿，1986 年, 中国科学院上海有机化学研究所许杏祥等以 R(+)2 香草醛为原料, 经 13~14 个步骤完成了青蒿素的化学合成。
关于青蒿素的具体制取和衍生物制造以及复方情况，由于与题目关系不大，在此不再赘述。有意者可以查询文献。
在《青蒿及青蒿类药物》一书中，有一页印制粗糙的新药证书复印件，那是中国新药审批办法实施以来的第一个新药证书——(86)卫药证字X-01号。这份由中国中医研究院申报获批的证书上，并没有屠呦呦的名字。
真正令外国人都惊讶的，是中国人如何在那样落后的情况下用如此破烂的仪器制造出这样的奇迹？而且，包括屠呦呦在内的科研人员还以身试疟，以身试药。
