封面惊喜：科学家发现抑癌小分子竟能扭转心衰！| 科学大发现

在许多国家，心血管疾病已经成为死亡率最高的“第一大杀手”了，而心血管疾病“走入末路”时导致的就是心力衰竭，尽管一些治疗心衰的药物已经被广泛使用， 但是心力衰竭的患者在初次诊断后5年内的死亡率仍然高达40% （1）！

目前比较常见的心衰药物包括β肾上腺素受体阻断剂和肾素血管紧张素转化酶抑制剂等，但是它们能做的都只是缓解心脏压力过大这一症状，不能从根本上“阻挡”心力衰竭“前进的脚步”。这样的现状提醒我们，新的治疗药物的出现是必须而紧迫的。

本月，Gladstone研究所的一个研究小组发表了《科学转化医学》封面文章（2），他们在心力衰竭大鼠模型以及人类细胞模型中证明了一种小分子JQ1可以治疗已经发生的心力衰竭，不仅能够缓解心力衰竭的症状， 还能从基因水平扭转心力衰竭的进展 ！

科学转化医学封面

为了更好的理解这个研究，我们首先有必要简单了解一下心力衰竭的机制。在我们平时的生活中，一些适当的运动能够增加心脏压力，而为了应对它，心肌细胞会发生形状的改变以适应压力，保护心脏，我们称为正常“心脏重塑”。

但是值得注意的是，由疾病引起的长期持续的心肌细胞形状的改变则会导致心肌肥大，炎症，心肌成纤维细胞激活以及心脏收缩功能障碍等一系列问题，这就是病理性的心脏重塑（3）。这种病理性心脏重塑最终就会造成心力衰竭（4）。

正常心脏（左）心力衰竭患者的心脏（右）

此外，研究人员还发现，心肌细胞形状发生改变是与一些基因的激活有关的，再进一步说，这一激活需要由一个名为BRD4（bromodomain-containing protein 4）的蛋白介导。BRD4能够与染色体上特定区域结合以促进相应基因的表达，进而介导心肌细胞形状的改变（5）。

由此可见，BDR4恐怕是就导致心力衰竭的罪魁祸首了。然而BDR4不仅会导致心力衰竭，在过去的研究中，研究人员发现BDR4也是新兴的癌症治疗靶点（6），而JQ1最初也被开发用作一种靶向BDR4的癌症治疗方案，JQ1可以高度的结构特异性以及高亲和力地与BRD4的结合抑制BDR4的功能。

因为JQ1能够与BRD4高度特异性的结合抑制其功能，所以，研究人员想，那么是不是JQ1治疗心力衰竭也是可行的呢？所以他们就开始了“漫长”的研究。2013年，他们获得了一个小突破，在大鼠模型中，JQ1抑制了BDR4的活性，阻止了病理性心脏重塑的一些症状（7）。但这只是相当于阻止了心力衰竭“即将迈出的步伐”，而实际上，由于心血管疾病的发展，大多数心力衰竭其实已经在我们不注意的时候“无声无息”地开始了。于是，研究人员想， 要是能够阻止甚至扭转已经开始的心力衰竭 ，那就更好了！

BRD4可以和染色体结合（左）JQ1抑制这一过程（右）

所以，他们就开展了这次的新研究。首先，要证明JQ1对已经发展的心力衰竭是有效的。研究人员首先建立了心力衰竭的大鼠模型，在建立后第18天开始接受JQ1或者安慰剂治疗，治疗一共进行8周。结果发现与安慰剂相比， JQ1明显减少了心衰小鼠心肌细胞和心脏的肥大，改善了左心室收缩功能障碍以及左心室纤维化等心力衰竭的标志性症状 。

接下来，根据临床上的“经验”，研究人员总结出，由心肌梗死（MI）发展的心力衰竭是患者中最常见的一类（1）。于是，他们又建立了心肌梗死的大鼠模型，这些大鼠中35%在手术后5天内死亡。在排除了这些没能“挺过”急性心肌梗死发作的大鼠后，剩余的大鼠在第6天接 受了JQ1和安慰剂治疗，研究人员欣喜地观察到，JQ1同样显著减少了心力衰竭标志性症状的发生。 这些结果表明JQ1对不同原因引起的心力衰竭是有效的 。