【三生国健PD-1招募患者1】609A在局部晚期转移性实体瘤患者中的首次人体内、开放、剂量递增I期临床研究

1. 试验药物简介

609A 是三生国健研发的抗 PD-1 单克隆抗体，本试验的适应症是 局部晚期 / 转移性实体瘤 。

2. 试验目的

评估 609A 在局部晚期 / 转移性实体瘤患者中的安全性和耐受性，确定其静脉给药时的最大耐受剂量（ MTD ）和 II 期推荐剂量（ RP2D ）。考察 609A 静脉给药的 PK 特征，初步评估 609A 的抗肿瘤活性。

3. 试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： I 期

设计类型： 单臂试验

随机化： 非随机化

盲法： 开放

试验范围： 国内

试验人数： 12 ～ 30 人

4. 入选标准

1 能够理解并愿意签署知情同意书（ ICF ）

2 具有组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体瘤患者，标准治疗失败（疾病进展或无法耐受）或缺乏标准治疗方法。若有驱动基因变异，一定要经过针对驱动基因的标准治疗失败，且无其他标准治疗方案可选时才能入组。

3 既往因脑转移接受过治疗的患者，在入组前 4 周内脑转移病灶无症状或影像学 / 临床稳定且不需要类固醇药物治疗者可入组本研究。

4 患者必须至少有一个可测量的病灶（靶病灶或非靶病灶），可测量的定义参见附录 1 RECIST v1.1 标准。

5  ECOG 评分 0 ， 1 或 2 分。

6 预期寿命≥ 3 个月。

7 在 609A 开始治疗之前必须具有足够的器官功能，包括： a. 骨髓储备：绝对中性粒细胞计数（ ANC ）≥ 1.0 × 109/ L; 血小板计数≥ 100 × 109/ L; 血红蛋白≥ 9g / dL 或≥ 5.6mmol / L 。 b. 肝脏：总胆红素≤ 1.5 × ULN ，天冬氨酸转氨酶（ AST ）和 / 或丙氨酸转氨酶（ ALT ）≤ 3 × ULN （如果肝功能异常是由于肝癌或肿瘤肝转移所致，则 AST 和 / 或 ALT ≤ 5 × ULN ）。 c. 肾脏：血清肌酐≤ 1.5 × ULN 或估算的肌酐清除率≥ 50mL/ min （ Cockroft 和 Gault 公式）。 d. 凝血试验 INR ≤ 2 （除外：华法林抗凝治疗的患者可接受 INR 2 至≤ 3 ），活化部分凝血活酶时间（ aPTT ）≤ 1.5 × ULN 。

8 有生育能力的女性或男性受试者必须同意，从签署知情同意开始直至最后一次给药后的 5 个月内受试者本人及男性受试者的伴侣必须采取有效的避孕措施

9 同意筛选期进行肿瘤组织活检取材。

5. 排除标准

1 有危及生命的过敏史，或已知对 609A 药物制剂中的蛋白质药物或重组蛋白或辅料过敏。

2 曾在其他单克隆抗体给药后出现重度过敏反应。

3 怀孕或哺乳的女性。

4 关于既往的抗肿瘤治疗： a) 已经接受任何获批的或正在研究的抗癌药物，包括化疗、免疫治疗、激素疗法（激素替代疗法、睾酮或口服避孕药除外）、生物疗法的受试者，在 609A 第一次给药前停止治疗少于 3 周或五个半衰期，以时间较长者为准。 b) 全身放射治疗在 609A 第一次给药前停止治疗少于 3 周，局部放疗或骨转移放射治疗在 609A 第一次给药前停止治疗少于 2 周。在 609A 第一次给药前 8 周内服用了治疗用放射性药物。 c) 筛选时检测血浆抗 PD-1 药物的 ADA 抗体为阳性。 d) 接受免疫激动剂（如白介素 -2 、γ干扰素或溶瘤病毒）治疗的患者，在 609A 第一次给药前停止治疗不足 4 周或 5 个半衰期，以时间较长者为准。

5 严重的慢性或活动性感染，需要系统性抗菌、抗真菌或抗病毒治疗，包括结核感染等。

6  HIV 感染。

7 活动性乙型或丙型肝炎。无活动性疾病的 HBV 携带者 (HBV DNA 滴度 <1000 cps/mL 或 200 IU/mL) 或治愈的丙肝 (HCV RNA 检测阴性 ) 可以入组。

8 有间质性肺病、特发性肺纤维化、未解决的活动性或慢性炎症性肺病病史者不能入组。有放射性肺炎但已恢复的受试者可以入组。

9 急性或慢性不受控制的肾脏疾病（肾癌和肾转移癌除外），胰腺炎或肝脏疾病（根据研究者评估）。

10 根据 CTC AE v5.0 ，任何先前抗肿瘤治疗残留的 AE 未恢复至 0 级或 1 级，或未达到入选 / 排除标准中规定的其他水平，但残留的脱发效应除外。

11 既往 PD-1/PD-L1 治疗发生过免疫治疗相关 SAE ，包括但不限于间质性肺炎及心肌炎。

12 发生过免疫治疗相关不良事件（ irAE ）≥ 3 级，或由于任何等级的 irAE 而不得不停止先前的抗 PD-1 、抗 PD-L1 或抗 CTL4 治疗的受试者。

13 严重或无法控制的需要治疗的心脏病，充血性心力衰竭 NYHA III 或 IV ，药物无法控制的不稳定型心绞痛，近 6 个月有心肌梗死病史，心电图 QTcB (Bazetts 公式 ) > 450msec ，需要药物治疗的严重心律失常 ( 房颤或阵发性室上性心动过速除外 ) 。

14 持续收缩压 >160 mm Hg 和 / 或使用抗高血压药物后舒张压 >100 mm Hg 的高血压患者。

15 在研究药物首次给药前 1 周内有发热。

16 在研究药物首次给药前 21 天内接受过大手术（不包括诊断性活检）的受试者。

17 在研究药物首次给药前 28 天内接种了减毒活疫苗。

18 在研究药物首次给药前 7 天内接受过任何草药或替代疗法，或中成药治疗的患者。

19 在入组前 5 年内罹患其他原发性恶性肿瘤者，但接受过适当治疗的宫颈原位癌、痊愈的皮肤基底细胞癌者除外。

20 任何类型的原发性免疫缺陷病史，干细胞或器官移植的病史，或先前临床诊断为结核病。

21 应排除患有活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史的受试者

22 需要在计划的研究药物首次给药前 14 天内用糖皮质激素（ >15mg /d 泼尼松或等效剂量激素）或其他免疫抑制剂进行全身治疗的患者。在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代类固醇剂量≤ 10 mg 每日泼尼松当量。可接受眼科，鼻腔和关节内注射类固醇。

23 任何其他严重的病症（例如：未受控制的糖尿病，活动性未受控制的感染，活动性胃溃疡，未控制的癫痫，脑血管事件，胃肠道出血，具有严重症状和体征的凝血障碍）、精神、心理、家庭或地理状况，根据研究者的判断，可能干扰试验的计划、治疗和随访，或影响受试者的依从性，或将使受试者处于治疗相关并发症的高风险中。

24 经研究者判断认为患者不适合进入本试验的任何其他情况

6. 研究者信息

本试验信息来自 CFDA “药物临床试验登记与公示平台”。

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