GLP-1研发风云录：MetaBio折戟沉沙，辉瑞缘何错失良机？

药渡 · 公众号 · 药品 · 2025-02-25 07:30

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来源：药渡

撰文： 书本滑 编辑： 维他命

GLP-1开发先驱MetaBio

1982年，加州大学旧金山分校的内分泌学家约翰·巴克斯特创立了一家公司CalBio，致力于研发一种治疗急性充血性心力衰竭的药物 Natrecor（于2001年获得FDA批准），CalBio（后更名为 Scios）于2003年被强生以24亿美元收购。

与此同时，哈佛医学院的三位同事——杰弗里·弗利尔 (Jeffrey Flier)、艾伦·摩西 (Alan Moses) 和马丁·凯里 (Martin Carey)，正在探索一个与实验室研究无关的项目，他们对鼻腔输送胰岛素很感兴趣，希望开发一种鼻喷胰岛素，可以在用餐时使用。当时礼来对此项目比较感兴趣，于是进行合作，但几年后就合作结束了，理由是：鼻喷胰岛素动物毒理学中存在安全性问题。

时间来到1987年，巴克斯特在与弗利尔的一次长谈中建议弗利尔创办一家专门研究糖尿病和肥胖症的公司，一个月内弗利尔制定了一份可行的计划，并成立了新公司MetaBio，MetaBio将隶属于CalBio，弗利尔招募了两位哈佛医学院的同事，罗布·卡恩和布鲁斯·施皮格尔曼来共同实施这项工作。1987年5月，弗利尔参加美国临床研究学会年会，听到了哈佛内分泌学家哈贝纳（Joel Habener）的演讲，哈贝纳报告了GLP-1的发现，为这一发现申请了专利，但当时并未授权给任何公司。一个月后，MetaBio获得了GLP-1用于糖尿病疗法的全球独家许可。

CalBio领导层迅速决定寻找一家大型制药公司投资合作，以提供所需的资金和药物开发的专业知识。CalBio领导层制定了计划书，巴克斯特将其提交给辉瑞公司，几周后，收到了辉瑞的积极回应：其同意投资，将在五年内提供3000万美元，与此同时辉瑞将获得该项目的独家权利，并将牵头开展临床开发工作。正式合作法律文件于1988年7月签署，MetaBio/辉瑞合作研发正式启动。

对于当时的MetaBio来说，在GLP-1专利领域占据主导地位，拥有优秀的科研人员、充足的资金以及与制药巨头的联盟，MetaBio似乎发展为第二个基因泰克指日可待。

辉瑞退出GLP-1合作开发

MetaBio/辉瑞联盟由一个联合研究委员会监督，辉瑞任命全球研发高级副总裁和中央研究院研发运营总监负责该项目，辉瑞参与者的资历表明了他们兴趣的强烈程度。MetaBio/辉瑞合作伊始，MetaBio专注于寻找胰岛素类似物、增强胰岛素作用的分子、脂肪细胞分泌因子以及影响新陈代谢的肠道因素，最快启动的项目是肠道因素影响代谢的项目。

MetaBio团队很快开始人体数据研究，结果发现给患有和不患有2型糖尿病的人注射GLP-1 后，胰岛素分泌均有所增加。对于2型糖尿病的患者，GLP-1可以在几天内降低血糖水平，还发现GLP-1可以减缓胃排空并减少饥饿感。但MetaBio团队又发现GLP-1的半衰期只有几分钟，于是MetaBio开始寻找降解GLP-1的蛋白酶，想通过抑制蛋白酶来延长GLP-1的半衰期，同时设计了另一种方法： 设计一种抗蛋白酶的GLP-1类似物。

尽管GLP-1人体数据是正面的，但是辉瑞高级领导层得出结论，除了胰岛素之外，不会有其他糖尿病注射疗法。 他们得出这个结论的原因从未得到解释（当然，在随后的几十年里，被证明是完全错误的）。辉瑞表示，将确定开发除注射以外的GLP-1给药途径，例如经鼻或经皮。鉴于GLP-1的半衰期只有几分钟，不太可能实现。当时MetaBio团队和创始人强烈反对辉瑞的观点。大约在1991年，辉瑞通知MetaBio/CalBio，将在协议允许的情况下，在合作4年后终止合作（也就是1992年），而不是起初协议签署的5年合作期限。

随着辉瑞的退出，MetaBio创始人敦促CalBio领导层寻求其他外部资金来继续这项有前途的工作，或者进行内部资助，但这并没有实现。CalBio的主要关注点和大部分资金是推进Natrecor的开发。随后CalBio收购了MetaBio创始人的股份（MetaBio放弃了GLP-1的专利权，后被诺和诺德获得），MetaBio的创始人转而继续学术研究，专注于GLP-1的研究，这家小型初创公司也正式落幕。

据时任CalBio首席执行官Rich Casey的回忆。首先，他以及他的股东当时最大的关注点是Natrecor，在没有辉瑞支持的情况下，他们认为尽管GLP-1项目取得了初步成功，但没有足够的资金来继续该项目。当时向像Lilly和Novo寻求支持，他们并没有兴趣。他推测辉瑞的决定导致其他人保持警惕，反映了一种“从众心理”。

诺和诺德“逆袭”为关键参与者

诺和诺德参与开发GLP-1也是漫长而复杂的过程，有许多挫折。诺和诺德最初1992 年开始研究GLP-1，但是当时辉瑞的退出也对诺和诺德产生过影响，怀疑GLP-1项目的可行性，直到几年后，更多的学术实验室发表了关于GLP-1对人类有益的论文，包括诺和诺德在内的制药企业才坚定了看法。

之后诺和诺德获得了哈贝纳的GLP-1专利权（MetaBio在1992年放弃归还给哈贝纳)。诺和诺德尝试设计构建蛋白酶抗性GLP-1类似物但没有成功，直至1995年，他们生产了一种含有酰化脂肪酸的类似物来延长GLP-1的半衰期，称为利拉鲁肽，之后诺和诺德将利拉鲁肽快速推进至临床开发阶段：

2008年和2009年，发表了3期临床试验数据，并分别于2010年和2014年获得欧盟和美国的上市批准用于治疗糖尿病；
2014年12月，FDA批准利拉鲁肽治疗肥胖症。

利拉鲁肽的半衰期为13小时 ，是第一个获批的每日一次给药的GLP-1类似物 （诺和诺德的Ozempic和Wegovy，均为每周注射一次的药物。目前，诺和诺德还拥有市场上唯一的口服GLP-1药物）。 于是，诺和诺德确立了GLP-1领域的领先地位，也是得益于GLP-1的爆发，让其成为欧洲市值最大的公司。

能否从中吸取经验？

辉瑞公司在放弃MetaBio数十年后，发现GLP-1的重大市场价值，于是重返GLP-1领域。其候选药物danuglipron目前正在接受药代动力学和安全性研究，danuglipron是一种口服、每日一次的减肥药。但是，辉瑞似乎已经错失了最佳的市场时机，制药公司无法预测未来，只有事后才能发现决策失误。

在医药研发领域错失机会并不可怕，而且这种情况也常有发生，没有谁能每次都做出正确决策，但是不太好的是，整个行业对成功的项目往往大加赞赏，对于失败错失的项目通常闭口不谈，让其埋在废墟之下，重要的是，整个行业应该从这些错失的机会中吸取教训。

*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。 内容如有疏漏，欢迎沟通指出！

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