【8次登陆NEJM】奥希替尼系列研究：带来EGFR敏感突变晚期、早中期、不可切除NSCLC全新治疗模式，改变临床实践

第一/二代 EGFR-TKI在EGFR敏感突变晚期NSCLC患者中的有效率约为56%-74%，中位无进展生存期（PFS）约为10-14个月，大多数患者会在开始治疗后1-2年内出现疾病进展，约有60%的患者会出现T790M获得性耐药，在奥希替尼出现之前无有效治疗方案可用。奥希替尼是一种口服、强效、不可逆的第三代EGFR-TKI，可选择性抑制EGFR敏感突变和T790M获得性耐药突变。临床前研究显示，奥希替尼对T790M介导的EGFR-TKI获得性耐药肿瘤细胞有效，因此研究者开展了I期AURA研究，以评估奥希替尼在EGFR-TKI进展后患者中的疗效和安全性。

2015年4月30日，I期AURA研究结果在线发表 NEJM 。 研究共纳入253例EGFR-TKI经治患者。剂量递增组（n=31）未发现剂量限制性毒性，另外222例患者分别在五个扩展组中接受奥希替尼治疗。最常见的全因不良事件是腹泻、皮疹、恶心和食欲下降。总体客观缓解率（ORR）为51%。127例EGFR T790M阳性可评估患者的 ORR为61%， 61例EGFR T790M阴性可评估患者的 ORR为21%。 EGFR T790M阳性、阴性患者的 中位PFS分别为9.6个月、2.8个月。

图1 按照T790M阳性或阴性分层的PFS结果

T790M阳性是第一/二EGFR-TKI的主要耐药机制，约占50%-60%。 奥希替尼在既往EGFR-TKI治疗进展后出现T790M阳性患者中显示出较高的抗肿瘤活性，ORR达61% ，有希望为第一/二代EGFR-TKI耐药后患者带来新的治疗选择。

I期AURA研究提示，奥希替尼在T790M阳性晚期NSCLC患者中的疗效优，并在后续两项汇总分析中得到证实。基于此， FDA于2015年批准了奥希替尼用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，且确认为T790M阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。 研究者进一步开展了验证性、开放标签、随机对照III期AURA3临床研究，以验证奥希替尼在此类患者中的疗效。

2017年2月16日，III期AURA3研究在线发表 NEJM 。 共419例EGFR-TKI治疗进展患者入组研究，并按2：1比例随机分配接受奥希替尼或化疗治疗。主要终点是研究者评估的PFS。结果显示，与化疗组相比，奥希替尼组的中位PFS更优 （10.1个月vs 4.4个月，HR=0.30）， 奥希替尼组和化疗组的ORR分别为 71% vs 31%。 值得注意的是，在伴中枢神经系统（CNS）转移的患者中，奥希替尼组的中位PFS更长 （8.5个月vs 4.2个月，HR=0.32）。 安全性方面，奥希替尼组3级及以上不良事件发生率较低（23%），未发现新的安全性信号。

图2 AURA3研究主要终点PFS结果

与化疗相比，奥希替尼用于一线EGFR-TKI治疗进展且T790M阳性晚期NSCLC的疗效明显更优，所有预设亚组均观察到PFS获益，HR值均低于0.50。总之， III期AURA3为奥希替尼用于一线EGFR-TKI治疗进展且T790M阳性患者提供了III期研究证据，奥希替尼可作为此类患者的新选择。

基于临床前研究、AURA等研究中奥希替尼显示出的积极结果，奥希替尼很有可能是EGFR突变晚期NSCLC患者的有效一线治疗方案。在FLAURA研究之前，有研究发现，60例初治EGFR突变晚期NSCLC患者接受奥希替尼治疗的中位PFS可达到20.5个月。因此，研究进一步开展了随机、双盲III期FLAURA研究，以评估一线奥希替尼对比第一/二代EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。

2017年11月18日，III期FLAURA研究在线发表 NEJM ， 研究共纳入556 例初治EGFR敏感突变晚期NSCLC，并按1:1比例随机分配接受奥希替尼或一线EGFR-TKI标准治疗。主要终点是研究者评估的中位PFS。结果显示，奥希替尼对比标准EGFR-TKI展现出更优的 中位PFS（18.9个月vs 10.2个月，HR= 0.46）， 且在所有预设亚组中（包括基线时不论是否CNS转移、EGFR敏感突变类型、种族等），均观察到奥希替尼组一致的PFS获益趋势。此次中期分析时总生存期（OS）尚不成熟。安全性结果显示，奥希替尼组 3 级或以上不良事件发生率低于标准EGFR-TKI组（34% vs 45%）。

图3 FLAURA研究PFS结果和OS结果

奥希替尼对比标准EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变晚期 NSCLC时，显示出更优的疗效和PFS获益。 安全性结果类似，严重不良事件发生率更低。总体可见， FLAURA研究首次证实第三代EGFR-TKI用于一线治疗时，可提升PFS数值近9个月 。

基于FLAURA研究结果，奥希替尼成为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线优选方案。FLAURA研究中期分析时，OS尚不成熟（成熟度为25%），但已显示出更优OS趋势（HR=0.63）。

2019年11月21日，III期FLAURA研究OS结果在线发表 NEJM 。OS是FLAURA研究的关键次要终点，本次分析时，奥希替尼组和对照组OS的中位随访时间分别为35.8个月、27个月，两组的 中位OS分别为38.6个月 vs 31.8 个月（HR=0.80，P=0.046） ，两组的1年、2年、3年OS率分别为89% vs 83%、74% vs 59%、54% vs 44%。随访约3 年时，奥希替尼组和对照组分别有28% vs 9%的患者仍在接受原有治疗方案，中位暴露时间分别为20.7个月vs 11.5个月，奥希替尼组3级及以上不良事件发生率更低。

图4 FLAURA研究OS结果

FLAURA研究显示，与当时EGFR-TKI标准疗法相比， 奥希替尼可明显延长患者的中位PFS，且PFS获益转化成为最终OS获益，EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的中位OS首次超过3年，死亡风险明显降低20% 。此类患者接受第三代EGFR-TKI能获得更长、更优的生存获益。

约有30%的NSCLC诊断时具有可切除病灶。在EGFR-TKI未应用于术后辅助治之前，II-IIIA期可切除NSCLC推荐术后辅助含铂化疗。部分IB期NSCLC患者术后需要进行评估以权衡辅助化疗的风险和获益。然而，术后辅助化疗仅能使疾病复发或死亡风险降低16%，治疗后5年时，无论是否使用术后化疗，术后疾病复发或死亡的患者比例仍然很高，从IB期患者的45%到III期患者的76%不等。EGFR-TKI在晚期NSCLC患者中的卓越疗效促进研究者开始探索其在辅助治疗领域的疗效。

2020年9月19日，III期ADAURA研究在线发表 NEJM ， 这是一项国际化、随机双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估IB-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC患者完全切除术±辅助化疗后，分别接受奥希替尼（n=339）和安慰剂（n=343）辅助治疗（3年）的疗效和安全性。主要终点为研究者评估的II-IIIA期患者的无病生存期（DFS）。结果显示，两组DFS的中位随访时间分别为22.1个月和14.9个月，II-IIIA期患者中， 奥希替尼组和安慰剂组的中位DFS 分别为未达到和19.6个月（P＜0.001，HR=0.17），24个月DFS率分别为90% vs 44%。在总人群（IB-IIIA期）中，奥希替尼组和安慰剂组的 中位DFS分别为未达到和27.5个月（HR=0.20，P＜0.001） ，试验组和对照组24个月DFS率分别为89% vs 52%。在接受辅助化疗的患者中，奥希替尼组和安慰剂组的24个月DFS率分别为89% vs 49%（HR=0.16），在未接受辅助化疗的患者中，奥希替尼组和和安慰剂组的24个月DFS率分别为89% vs 58%（HR=0.23）。

图5 ADAURA研究 DFS结果

奥希替尼辅助治疗使 II-IIIA期可切除NSCLC患者疾病复发或死亡风险降低83%，奥希替尼使IB-IIIA期可切除NSCLC患者疾病复发或死亡风险降低80% 。无论患者是否接受辅助化疗，奥希替尼辅助治疗均能带来明显DFS获益。基于此，2020年12月，FDA批准奥希替尼用于接受过手术切除的IB-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC的术后辅助治疗。

2023年6月4日，III期ADAURA研究5年OS结果在ASCO大会上公布结果，并同期在线发表 NEJM 。 在ADAURA研究更新分析中，截至2023年1月27日，总人群（IB-IIIA期）中奥希替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为60.4个月和59.4个月，奥希替尼组和安慰剂组IB-IIIA期患者人群的 中位OS均未达到，两组患者的5年OS率分别为88% vs 78%，死亡风险下降51%（HR=0.49） 。在II-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为59.9个月和56.2个月。两组的5年OS率为85% vs 73%（HR=0.49）。

图6 ADAURA研究5年OS随访结果

OS是被认为是临床试验的标准终点。在ADAURA研究公布OS结果之前，第一代EGFR-TKI辅助治疗研究（例如CTONG1104等）的DFS获益大多未能转化为OS获益，也有研究在等待OS数据的成熟。 ADAURA是首个公布EGFR-TKI辅助治疗的DFS获益可转化为OS获益的大型III期研究，为第三代EGFR-TKI辅助治疗的OS获益提供了重要证据。

FLAURA2研究是首个探索第三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机III期临床试验，旨在评估奥希替尼联合铂类/培美曲塞一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效。研究纳入初治晚期EGFR敏感突变晚期NSCLC患者。入组患者按1:1比例随机分配接受奥希替尼＋培美曲塞＋卡铂或顺铂后续给予奥希替尼＋培美曲塞维持治疗，或奥希替尼单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点为研究者评估的PFS。

2023年11月8日，III期FLAURA2研究在线发表 NEJM 。 主要终点分析显示，由研究者评估的奥希替尼联合化疗组和奥希替尼组的 中位PFS分别为25.5个月和16.7个月（HR=0.62，P＜0.0001） ，由BICR评估的两组的 中位PFS分别为29.4个月和19.9个月（HR=0.62，P=0.0002） 。亚组分析显示所有预设亚组与总人群有一致的PFS获益，包括预后更差的L858R突变亚组（24.7个月 vs 13.9个月）和CNS（24.9个月 vs. 13.8个月）转移亚组，两个亚组中位PFS均延长了11个月。安全性方面，奥希替尼联合化疗组未出现新的安全性信号，与各个药物已知安全性结果类似。