IDO抑制剂行业分析报告

IDO全名吲哚胺2,3双加氧酶（indoleamine-pyrrole 2,3-dioxygenase，IDO），又称INDO，是人体色氨酸代谢的限速酶，与PD-1一样，也是调节肿瘤免疫应答的关键性免疫抑制酶。肿瘤细胞通常会过表达IDO，诱发人体免疫系统对其产生免疫耐受，从而逃脱人体免疫系统的监视和杀灭。目前在前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞内都发现了IDO的过度表达。

备注：图片来自网络

目前发现的IDO酶有3个，和癌症关系比较大的是IDO-1酶，IDO-1酶散布于胎盘、附睾、眼前房及胃肠道黏膜等免疫豁免组织中（主要是保护这些组织免受免疫攻击）。IDO-1酶的作用是将色氨酸tryptophan分解代谢成犬尿氨酸kynurenine，抑制效应T细胞细胞攻击癌细胞的功能，上调调节T细胞免疫抑制功能。同时，代谢产物犬尿氨酸有毒性，能引起淋巴细胞凋亡。

一般情况下，IDO特指IDO1酶，由IDO1基因控制。另外两种犬尿氨酸通路中酶是IDO2与TDO-2。目前无IDO2抑制剂药物的临床试验报道，其生物学机制与IDO1类似。另外与IDO同为犬尿氨酸通路中酶的是色氨酸 2,3- 双加氧酶（tryptophan 2,3-dioxygenase，TDO)，由TDO2基因控制。许多IDO研发公司有TDO的储备项目，辉瑞、默克、罗氏与BMS在这方面通过并购或自研进行了布局。目前有部分论文提到IDO3，但研究较少，部分公司有科研用产品出售。

目前PD-1等免疫检查点调节剂治疗有效率低可能很大程度上是由于IDO引起的，临床试验结果显示抑制IDO1能够有效提升PD-1等免疫检查点调节剂的疗效。同时，临床结果显示IDO1抑制剂单用疗效较差。因此，目前主流研究方向是IDO抑制剂与PD-1/PD-L1或CTLA-4等免疫检查点调节剂联用。

以下为IDO高表达的疾病及其患者情况。其中，现存患者为估算，估算方法为现存患者=年发病人数X 8年 X 5年生存率。现存IDO表达>50%达IDO患者数=肿瘤组织IDO表达>50%患者比例 X 现存患者数。

Source：Wanqing Chen, Cancer Statistics in China, 2015；Rebecca L. Siegel, Cancer Statistics, 2015

目前临床试验进度靠前的公司如下。这些目前均是美国临床试验，中国目前还没有IDO相关的临床试验展开，只有恒瑞报了IND。IDO1抑制剂在临床试验中主要和其他免疫治疗药物联用，如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂、肿瘤疫苗。

Source：clinicaltrials.gov

目前在临床上的IDO药物，大多与其他药物联用，且最受期待的是IDO+PD-1/PD-L1组合。值得注意的是，BMS不仅自己拥有IDO分子，还和Epacadostat进行联用研究；默克同时开展Keytruda和Epacadostat及Indoximod的临床研究，足见这些拥有PD-1/PD-L1资产的跨国药企对IDO抑制剂的重视。以下联用目前已经被药企公布，但是部分还尚未开始临床试验。

以下为IDO抑制剂的专利申请情况。除了外国公司外，国内已有不少公司在中国申报了IDO抑制剂专利。

Source：SOOPAT

以下是部分拥有IDO专利的公司情况介绍。

1. 2014年10月，罗氏以1.5亿首付与10亿里程碑付款获取了NewLink的IDO项目GDC-0919/NLG919 (navoximod)，并开始了IDO/TDO抑制剂研发合作。

2. 2014年12月，辉瑞以3千万美元首付，另加资产投资和里程碑付款获得比利时公司iTeos Therapeutics的IDO项目。

3. 2015年1月，BMS以8亿美金首付与4.5亿美金里程碑付款获得Flexus Biosciences的IDO项目。

4. 2016年1月，默克以4亿美元并购IOmet，包括其IDO1、TDO与IDO1/TDO共同抑制剂。IOmet成为Merck全资子公司。

5. 2016年，Huya以6千5百万美金首付与里程碑付款获得复旦大学IDO项目。

6. 2017年6月8日，罗氏在ASCO后宣布将navoximod权利还给NewLink，但Genentech与NewLink的IDO/TDO抑制剂合作会继续。

7. 2017年9月4日，信达生物以首付款与里程碑共4.57亿美元外加销售提成获得上海有机所IDO抑制剂的独家开发权。

8. 2017年9月25日，阿斯利康与Newlink达成合作将会展开阿斯利康的PD-L1单抗Imfinzi（Durvalimab）与Newlink的Indoximod的二期转移性胰腺癌联用试验。

从Incyte公布的Epacadostat的临床前试验结果论文中，临床前的核心药物活性评价试验有以下三项。

该项是为了说明候选药物有足够的对IDO抑制活性。

其中，Epacadostat的对IDO1酶活性与对HeLa细胞中IDO1活性的IC50分别是73nM与7.4nM，如下所示。Epacadostat的候选化合物确定主要依据了这两项抑制活性的强弱。

在该项试验中，Epacadostat被用于在普通小鼠与IDO基因敲除的小鼠中，用于确定药物在特定的剂量情况下在体内对IDO酶的功能的抑制作用。

IDO酶的作用为将色氨酸分解代谢成犬尿氨酸，以此方式来进行免疫抑制，因此可以通过对血清犬尿氨酸浓度的测量来评估体内IDO酶的活性。

下图中，蓝色虚线与黑色虚线分别为Epacadostat在普通小鼠与IDO敲除小鼠中的血清浓度在给药后随时间的变化情况（右边数轴），红色实线与黑色实线为相应的普通小鼠与IDO敲除小鼠体内犬尿氨酸血清浓度的变化情况（左边数轴）。

由此可知，在单次给药1小时后，Epacadostat将普通小鼠体内原本的IDO酶的免疫抑制作用（色氨酸分解代谢作用）消除到几乎与IDO敲除的小鼠类似的水平，并会保持到给药后8小时以后。

IDO是免疫抑制的靶点，因此IDO抑制剂的对肿瘤的效果不能用xenograft的裸鼠进行表现。

Incyte在免疫完全的小鼠中移植CT26瘤。CT26是C26的衍生型,来自小鼠的结肠瘤，免疫抑制作用相对其他癌细胞系更强,所以在免疫完全的小鼠中移植成功率较高。移植后第13天对小鼠注射Epacadostat（4f，绿线），另一种候选化合物（4g，蓝线）与安慰剂（黑线）。在注射11天以后，注射epacadostat的小鼠组中平均肿瘤体积最小，比注射安慰剂的小鼠组平均肿瘤大小小了56%。

由此可见Epacadostat对肿瘤生长有抑制作用，但是没有逆转。同时，该动物模型为syngeneic mouse model，使用鼠肿瘤，对人体中的效果模拟有限。

目前美国的IDO1临床情况如下表所示。值得注意的是，各临床试验的入组及排除标准未对肿瘤组织中色氨酸的含量或IDO酶的表达量做出要求。

Source：

https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=IDO1&cntry1=&state1=&recrs=#tableTop

Epacadostat是Incyte研发的IDO1抑制剂。Epacadostate目前正在与多个PD-1/PD-L1抑制剂联用，其中Epacadostate+默克PD-1抑制剂Keytruda治疗无法手术或已转移的黑色素瘤已处于3期临床阶段。ECHO-202为Epacadostat与Keytruda（Pembrolizumab）的联用1/2期试验，目前正在进行中并逐渐公布结果。

2017年9月9日公布的ECHO-202结果显示Epacadostat联合Keytruda治疗晚期黑素瘤的在响应率与PFS上优于单用Keytruda，并且没有更多安全问题。其疗效数据如下。20%患者发生3级以上副作用，其中最普遍的是6%脂肪酶升高与5%皮疹。

Source：ESMO会议：http://www.mrknewsroom.com/news-release/progression-free-survival-data-echo-202-trial-incytes-epacadostat-combination-mercks-ke

以下为Keytruda的单用的对晚期黑素瘤的疗效。

Source：Study P006: A Multicenter, Randomized, Controlled, Three-Arm, Phase III Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Two Dosing Schedules of MK3475 Compared to Ipilimumab in Patients with Advanced Melanoma – Interim Analysis 1 (IA1) and 2 (IA2)

2017年6月5日公布的ECHO-202结果显示，Epacadostate与Keytruda在非小细胞肺癌上的疗效似乎优于Keytruda单药，显示出一定的协同效应。ECHO-202中，总人群Epacadostat与Keytruda联用ORR是35%（根据KEYNOTE-010试验，对于TPS>1%的患者，Keytruda单药的ORR是18-19%），对于TPS大于等于50%的患者ORR是43%（根据KEYNOTE-010试验，Keytruda单药的ORR是30%），同时副反应并没有显著增加。但是要注意ECHO-202开放标签，且未设置对照组，因此以上对比并不严谨。

Source：KEYNOTE-010; NCT02178722; NCT01905657; Roy S Herbst, The Lancet, 2016; http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=69764&p=irol-newsArticle&ID=2278620; https://www.keytruda.com/hcp/nsclc/second-line-monotherapy/

在EpacadostateECHO-202中，Epacadostat+Keytruda还在头颈部鳞状细胞癌（ SCCHN ）、尿路上皮癌（UC）、肾细胞癌（RCC）患者上进行了测试，展现了一定的效果。

Source： http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=69764&p=irol-newsArticle&ID=2278695

NewLink有两个IDO1抑制剂分子在临床阶段。其中之一为GDC-0919/NLG919（navoximod）。罗氏之前与NewLink达成协议，从后者购买GDC-0919授权，总交易为11.5亿美元，首期付款为1.5亿美元。由于一个较为失败的GDC-0919+Tecentriq 2期临床试验针对多种肿瘤（ORR 9%），罗氏于2017年6月8日宣布退出该合作，放弃GDC-0919的授权。

NewLink另一个IDO1抑制剂为Indoximod，发展也不顺利。公司于2017年6月2日宣布，Indoximod+化疗治疗转移性乳腺癌的2期临床试验没有到达终点。Indoximod的与Keytruda联用治疗晚期黑色素瘤的2期临床试验NLG2103则相对成功，展现出一些两者联用的协同效应，ORR达到31%。

2017年9月7日的AACR年会上，NewLink更新了indoximod与Keytruda联用的临床结果。其结果好于过去。有3个病人出现3级以上副作用。与单用Keytruda历史数据相比，其PFS与ORR均有所增强，安全上也没有牺牲（Keytruda单用疗效见上一节，非头对头对比）。目前NewLink已经在进行3期临床的准备。

Source：

http://investors.linkp.com/releasedetail.cfm?releaseid=1039462

1. 目前还缺乏随机对照实验，能够证明在人体上，IDO抑制剂能与PD-1/PD-L1产生协同效应，因此该领域仍然存在一定的研发失败风险。但就目前2期临床试验结果来看， IDO抑制剂+PD-1/PD-L1抑制剂的还是可能存在协同效应的。

2. Newlink的GDC-0919以及Incyte的Epacadostat可以看出，不同的IDO抑制剂，效果可能相差较大。

3. 目前国内进度最快的是恒瑞，已申报中国临床试验。Incyte、BMS、NewLink则可能通过国际多中心进入中国市场。顺利的话3-5年会有IDO抑制剂+PD-1/PD-L1组合在中国上市。目前仍未进入临床的公司未来将在中国可能面临这几家公司的竞争。

引用来源（除文中标注外）：

•  医药魔方微信; Tara C. Gangadhar, ASCO, 2017

•  Gangadhar, et al. ESMO 2016. Abstract1110PD

•  wikipedia

•  IDO2 in Immunomodulation and Autoimmune Disease：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4238401/ 

•  The Immune System Strikes Back: Cellular Immune Responses against Indoleamine 2,3-dioxygenase：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2734165/ ；BPS Bioscience产品：http://www.bpsbioscience.com/images/Flyers/Immunotherapy_Flyer.pdf

• https://mp.weixin.qq.com/s/j2QgCMvz5mQR1EEVqPoV9w；http://www.nasdaq.com/article/newlink-astrazeneca-sign-immunooncology-clinical-collaboration-deal-20170925-00211

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5430407/