Pirtobrutinib（匹妥布替尼）是一种高度选择性、非共价（可逆）Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）。在这项1b期试验中，复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者接受了固定时长的pirtobrutinib加维奈克拉（PV）或pirtobrutinib加维奈克拉和利妥昔单抗（PVR）的治疗。允许在此之前接受共价BTKi治疗，但不允许在此之前接受维奈克拉治疗。研究结果显示固定时长的PV或PVR在R/R CLL患者中耐受性良好，并显示出良好的疗效，包括之前接受过共价BTKi治疗的患者。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是以成熟B细胞的克隆增殖为特征的慢性恶性肿瘤。多年来，化疗联合抗CD20单克隆抗体一直是CLL/SLL患者早期治疗方案的基石。然而，标准治疗现在主要包括靶向治疗，包括共价Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼，以及BCL-2抑制剂。靶向药物的单药治疗改善了CLL/SLL患者的预后，而组合策略的出现旨在解决单药治疗的一些局限性。
共价BTK抑制剂单药治疗可改善生存率，但难以实现完全缓解或不可检测的微小残留病（uMRD），因此需持续给药。然而，持续使用可能导致累积的不良事件（AEs），影响患者生活质量和依从性，从而危及疾病控制的持久性。约40%的患者因药物毒性中止伊布替尼治疗，尽管阿卡替尼和泽布替尼的严重AEs发生率低于伊布替尼，仍有约15%的患者因AEs停药。另一挑战是耐药性和疾病进展，而固定疗程治疗方案可减少耐药突变。临床试验显示，维奈克拉与抗CD20抗体或共价BTK抑制剂的固定疗程联合治疗效果良好。三药方案虽有前景，但其AEs特点需考虑，如心脏事件、细胞减少症和感染风险等。三药组合研究表明，头痛、疲劳、瘀伤等AEs也较为常见。
Pirtobrutinib是一种非共价（可逆）BTK抑制剂，对野生型和C481突变型BTK表现出疗效。Pirtobrutinib单药治疗持续使用，直至出现毒性或疾病进展。在BRUIN 1/2期临床试验中，247例曾接受共价BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者接受了持续的pirtobrutinib单药治疗，整体缓解率（ORR）为82.2%。pirtobrutinib单药治疗主要伴随低级别的不良事件。最常见的3级及以上不良事件为感染（28.1%）和中性粒细胞减少症（26.8%）。3级及以上的心房颤动（1.3%）、重大出血（2.2%）和高血压（3.5%）发生率较低。不良事件可控，导致的剂量减少和治疗中止率低（分别为4.7%和2.8%）。这一良好的安全性特征与pirtobrutinib对BTK的高度选择性和最小的非靶向抑制一致。基于这些发现，pirtobrutinib单药于2023年获得美国食品药品监督管理局的批准，用于治疗已接受至少2条系统治疗（包括BTK抑制剂和BCL-2抑制剂）的成年人CLL/SLL。
观察到的pirtobrutinib单药的安全性特征和临床活性使其成为与维奈克拉和抗CD20抗体联合使用的候选药物。在这项1b期临床试验中，研究者评估了固定时长的pirtobrutinib与维奈克拉（PV）或与维奈克拉和利妥昔单抗（PVR）联合使用的安全性和有效性，适用于之前接受过治疗的CLL/SLL患者，包括曾接受过共价BTK抑制剂的患者。相关研究结果发表Blood在杂志上，现介绍如下。
BRUIN试验的1b期部分的主要目标是评估固定时长的pirtobrutinib加维奈克拉（±利妥昔单抗）的安全性，适用于复发或难治性（R/R）CLL/SLL的成年人。每个队列的前6例患者根据3+3设计进行入组，以确定组合治疗的安全性。患者接受治疗25个周期，或直至疾病进展、不可接受的毒性或退出。
每个治疗周期为28天。从第1周期开始，口服pirtobrutinib每日200 mg。维奈克拉在第2周期以每天20 mg开始，并在5周内逐周增加至目标剂量400 mg每天。利妥昔单抗在第1周期以375 mg/m²静脉给药，然后在第2至6周期以500 mg/m²给药。pirtobrutinib和维奈克拉在第25周期之前以组合方式给药，共24个周期。在治疗中止后，患者在约3个月的时间内随访，最长可达2年。
纳入条件为18岁及以上的成年人R/R CLL/SLL，并且合适接受维奈克拉或维奈克拉加利妥昔单抗治疗。允许先前使用抗CD20抗体和/或共价BTK抑制剂治疗，但不允许先前使用BCL-2抑制剂。
主要终点是通过AEs的发生频率和严重程度来评估安全性。次要疗效终点包括整体缓解率（ORR）、最佳整体缓解率、缓解持续时间、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和uMRD率。安全性和疗效分析的数据截止日期为2023年5月5日。
在2020年8月至2021年7月期间，美国和澳大利亚共有25例CLL患者被招募接受PV（n=15）或PVR（n=10）治疗（表1）。所有患者的中位年龄为66岁。大多数患者为男性（PV组：87%；PVR组：70%）。所有患者的既往治疗线数中位数为2。所有患者ECOG评分为0（56%）或1（44%）。大多数患者之前接受过抗CD20抗体治疗（72%）、共价BTK抑制剂治疗（68%）和化疗（56%）。在17例曾接受过共价BTK抑制剂治疗的患者中，12例（71%）因疾病进展而停用之前的BTK抑制剂，另5例（29%）因毒性而停用。在基线评估中，对有可用治疗前外周血样本进行中心评估的患者，高危细胞遗传学和分子特征中发现：BTK C481突变在23例患者中有9例（39%）、PLCG2突变在23例患者中有1例（4%）、17p缺失在20例患者中有4例（20%）、TP53突变在23例患者中有6例（26%）、17p缺失和/或TP53突变在19例患者中有7例（37%）、11q缺失在20例患者中有8例（40%），以及20例患者中有16例（80%）为未突变的IGHV（表1）。
表1 纳入研究患者的基线信息
在数据截止时，所有患者的中位治疗时间为23.0个月，PV组为22.8个月，PVR组为23.0个月。所有患者的中位研究时间为25.2个月，PV组为27.0个月，PVR组为23.3个月。截至数据截止时，3例患者的治疗仍在进行中（PV组：1例；PVR组：2例），22例患者的治疗已被中止（PV组：14例；PVR组：8例）。在这22例患者中，14例（PV组：9例；PVR组：5例）完成了所有24个周期的联合治疗。8例患者（PV组：5例；PVR组：3例）因疾病进展（PV组：2例）、不良事件（PVR组：2例）、因不良事件而导致的死亡（经研究者评估与治疗无关，PVR组：1例）或其他原因（PV组：3例）而提前中止治疗。此外还发生了3例死亡，其中1例是在因疾病进展中止治疗后发生，1例是在因不良事件中止治疗后发生，1例是在完成计划的25个周期后发生。
在安全性方面，在5周观察期内，两个治疗组合均未观察到剂量限制性毒性（DLTs）。在8周内观察到两例≥3级的中性粒细胞计数下降（PV组：1例；PVR组：1例），但未符合DLT标准。接受PV治疗的患者中，最常见的所有原因AE包括恶心（60%）、疲劳（53%）、中性粒细胞减少（47%）和腹泻（47%）；接受PVR治疗的患者中，最常见的AE包括中性粒细胞减少（70%）、腹泻（60%）、疲劳（50%）和恶心（40%）。中性粒细胞减少是最常见的≥3级AE（PV组：47%；PVR组：60%）。≥3级的特殊关注AE包括高血压（PV组：7%；PVR组：10%）、出血（PV组：0%；PVR组：10%）和严重感染（PV组：27%；PVR组：40%）。未观察到房性心律失常。除了中性粒细胞减少外，与治疗相关的≥3级AE很少见。
与治疗相关的剂量减少发生在3例患者中（PV组：1例；PVR组：2例）。PV组患者的pirtobrutinib剂量因腹泻和血小板计数下降而减少。PVR组的2例患者因1例血小板计数下降和1例中性粒细胞减少而减少了pirtobrutinib和维奈克拉的剂量。中性粒细胞减少还导致7例患者（PV组：5例；PVR组：2例）停药，并在10例患者（PV组：4例；PVR组：6例）中进行了生长因子支持治疗。由于与治疗相关的中性粒细胞减少或尿路感染，2例患者提前停止了治疗（PV组：0例；PVR组：2例）。在接受PV治疗的患者中未观察到与治疗相关的停止治疗或死亡事件。
在疗效方面，所有25例患者均可评估疗效，ORR为96.0%（95% CI, 79.6-99.9），其中包括10例完全缓解（CR）和14例部分缓解（PR）。接受PV治疗的15例患者的ORR为93.3%（95% CI, 68.1-99.8），接受PVR治疗的10例患者的ORR为100%（95% CI, 69.2-100.0）。PV组患者的CR率为46.7%（95% CI, 21.3-73.4），PVR组患者的CR率为30.0%（95% CI, 6.7-61.3）。整体而言，17例患者之前接受过共价BTK抑制剂治疗，8例患者对BTK抑制剂治疗为初治。在接受过BTK抑制剂的患者中，8例达到CR，9例达到PR；而在BTK抑制剂初治患者中，2例达到CR，5例达到PR，1例达到稳定疾病（SD）。有9例患者存在BTK C481s突变，其中4例达到CR，5例达到PR。1例PLCG2突变患者达到CR。整体最佳缓解的中位时间为2.4个月。96%的患者目标病灶的肿瘤大小较基线下降至少50%，而84%的患者肿瘤大小下降至少75%（图1）。在之前接受过BTK抑制剂治疗的17例患者中，肿瘤大小下降至少75%的比例为88%，而BTK抑制剂初治的8例患者中该比例为75%（图1）。所有患者的缓解随访的中位持续时间为20.3个月，PV组患者为20.3个月，PVR组患者为20.3个月。在18个月时的缓解持续时间估计为87.5%（95% CI, 66.1-95.8），PV组患者92.9%（95% CI, 59.1-99.0），PVR组患者80.0%（95% CI, 40.9-94.6）。
图1 从基线到最佳总缓解时间的肿瘤大小变化
所有患者的无进展生存期（PFS）中位随访时间为22.1个月，PV组为22.1个月，PVR组为22.1个月。双药组合和三药组合的中位PFS和OS均未达到。所有25例患者在24个月时的PFS和OS估计分别为79.5%（95% CI, 52.0-92.3）和87.5%（95% CI, 66.1-95.8）。PV组在24个月时的PFS和OS估计分别为79.6%（95% CI, 37.1-94.9）和92.9%（95% CI, 59.1-99.0）（图2A、C）。PVR患者在24个月时的PFS估计无法评估，而在18个月时的PFS估计为80.0%（95% CI, 40.9-94.6），24个月的OS估计为80.0%（95% CI, 40.9-94.6）（图2B、D）。
图2 PFS和OS
在MRD方面，共24例患者可评估外周血中的MRD（PV: 14；PVR: 10）。首次uMRD的中位时间，在灵敏度阈值为10-4时，PV患者（n=14）的中位时间为4.3个月，而PVR患者（n=10）的中位时间为3.7个月。完成第12周期后，24例可评估患者的uMRD率为70.8%，其中PV患者为67%，PVR患者为70%（图3）。在治疗期间，PV患者中有85.7%（95% CI, 57.2-98.2）和PVR患者中有90.0%（95% CI, 55.5-99.7）达到了uMRD（图3）。在达到uMRD的患者中，除了1例患者外，所有人均在随后的MRD评估中维持uMRD状态（图3）。为了评估MRD缓解的深度，uMRD率在灵敏度阈值为10-5和10-6时也进行了评估。在10-5阈值下，所有患者中有79.2%（95% CI, 57.8-92.9）、PV患者中有78.6%（95% CI, 49.2-95.3）和PVR患者中有80.0%（95% CI, 44.4-97.5）达到了uMRD（图3）。在10-6阈值下，所有患者中有62.5%（95% CI, 40.6-81.2）、PV患者中有57.1%（95% CI, 28.9-82.3）和PVR患者中有70.0%（95% CI, 34.8-93.3）达到了uMRD（图3）。
本研究存在重要的局限性。研究者的样本量过小，无法有意义地比较PV和PVR方案的相对耐受性和疗效。这些组合方案之间的重要差异可能包括给药方式（例如，PVR为静脉注射，PV为口服）和安全性特征（例如，PVR可能导致输注相关反应，或者引发的肿瘤溶解综合症）。整体而言，固定时长的PV和PVR都耐受良好，并展现出足够有前景的疗效，值得在复发/难治性CLL患者中进行进一步研究。
参考文献：
Fixed-duration pirtobrutinib plus venetoclax with or without rituximab in relapsed/refractory CLL: the phase 1b BRUIN trial. Blood. 2024 Sep 26;144(13):1374-1386. doi: 10.1182/blood.2024024510.
