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香港城市大学史鹏Nature子刊：体内基因编辑T细胞于淋巴结中，用于增强癌症免疫治疗

生物材料前沿 · 公众号 · · 2024-11-27 07:30

正文

免疫检查点抑制（ICB）疗法在癌症治疗中具有良好的前景，但仍面临诸如意外副作用和有限的客观反应等挑战。在此，研究者开发了一种体内基因编辑策略，以持续有效的方式改善ICB癌症治疗。该方法使用基于导电水凝胶的电穿孔系统，能够直接在淋巴结内将靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD1）的CRISPR-Cas9 DNA导入T细胞，随后产生PD1缺失的T细胞，以对抗不同小鼠黑色素瘤模型中的肿瘤生长、转移和复发。在体内基因编辑后，动物显示出增强的细胞和体液免疫反应，效应T细胞浸润肿瘤组织数量显著增加，有效防止肿瘤复发并延长生存期。这些发现为通过局部基因编辑直接进行T细胞工程化提供了概念验证，并开启了使用该方法治疗更复杂人类疾病的可能性。

图1 | 体内T细胞工程化治疗的示意图和表征。

图2 | 通过局部体内电穿孔产生的CRISPR-Cas9工程化T细胞。

图3 | 局部体内T细胞基因编辑诱导的全身抗肿瘤免疫反应。

图4 | 肿瘤微环境（TME）中T细胞浸润和抗肿瘤免疫的表征。

图5 | 局部体内基因编辑减少B16F10黑色素瘤肿瘤在手术床上的复发。

图6 | 局部体内基因编辑有效抑制术后复发。

虽然在此使用了PD1-CRISPR-Cas9 DNA作为示范，但该体内T细胞工程方法可以与其他类型的治疗策略兼容。例如，可以使用癌症特异性的TCR转基因来特异性识别和杀死肿瘤细胞，从而为嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法提供了一条路径。此外，瞬时基因编辑工具也可以与基于导电水凝胶的电穿孔系统一起使用。特别是，编码Cas9/Cas13蛋白的mRNA可能会提高基因编辑效率，并进一步减少染色体插入和脱靶编辑的风险。通过构建“全能”CRISPR/Cas系统，包含多个gRNA表达盒，还可以在体内实现多重基因组编辑。最后，该方法不限于淋巴结组织，体内基因编辑方法可以根据需要定制，用于其他器官系统中的细胞工程。例如，可以诱导成纤维细胞分化为类心肌细胞，用于心脏再生；创伤驻留的间充质细胞可以被转导并重新编程为可扩展的上皮组织。这样的体内细胞工程平台技术为提供可扩展且经济的基因编辑替代方案，以应对许多疾病，展示了巨大的前景。