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STTT | 好消息!浙江中医科大学曹钢/赵英永等合作发现靶向约氏乳杆菌逆转慢性肾脏疾病

iNature  · 公众号  ·  · 2024-08-08 08:59

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越来越多的证据表明,肠道微生物菌群失调与进行性慢性肾脏病(CKD)相互作用。然而,目前尚无可替代疗法可有效抑制进行性 CKD。

2024年8月5日,浙江中医科大学曹钢、赵英永、中国医学科学院刘飞共同通讯在 Signal Transduction and Targeted Therapy 发表题为“ Targeting Lactobacillus johnsonii to reverse chronic kidney disease ”的研究论文, 研究通过对480名参与者(包括健康对照和1-5期CKD患者)的微生物组学研究,发现了一条与CKD进展相关的延伸分类链——杆菌-乳酸杆菌-乳酸杆菌科-乳酸杆菌-约氏乳杆菌,其丰度与临床肾脏标志物密切相关 。在腺嘌呤诱导的CKD大鼠中,约氏乳杆菌的丰度随着CKD的进展而降低。补充约氏乳杆菌可改善肾脏病变。

单侧输尿管梗阻(UUO)和5/6肾切除术(NX)诱导的大鼠及晚期CKD患者血清中吲哚-3-醛(IAld)水平与肌酐水平呈显著负相关。IAld通过抑制CKD或UUO大鼠以及1-羟基芘诱导的HK-2细胞的芳烃受体(AHR)信号来抑制肾损害。在AHR缺乏症小鼠和HK-2细胞中,IAld的肾保护作用部分减弱。进一步的数据表明,约氏乳杆菌治疗通过提高血清IAld水平抑制AHR信号来减轻肾脏病变。 综上所述,靶向约氏乳杆菌可能逆转CKD患者。本研究对微生物产生的色氨酸代谢如何影响宿主疾病提供了更深入的了解,并发现了CKD患者预防和治疗的潜在途径。

慢性肾脏病(CKD)是一种全球进行性难治性疾病。 许多比例的患者最终进展为终末期肾病,需要透析或肾移植。无论潜在病因如何,肾纤维化都是 CKD 进展的最终和常见结局和病理特征。虽然慢性肾病及其并发症与饮食、烟草使用、肥胖、高血压、衰老和糖尿病有关,这些经典的危险因素不能完全解释肾脏疾病的临床结局。随着高整体代谢组学技术的发展,在CKD患者中发现了无数已知和新型宿主产生的代谢物。内源性代谢产物的滞留,尤其是尿毒症毒素,是CKD及其并发症的重要特征之一。在过去的二十年中,几篇开创性的综述揭示了多种宿主产生的尿毒症毒素会导致慢性肾病。近年来,宏基因组技术已证明CKD患者存在微生物菌群失调,提示微生物菌群失调和微生物衍生代谢产物紊乱对CKD患者有重要影响。
代谢调节是肠道菌群中的主要生理功能。 微生物产生的代谢物被证明是宿主健康的重要因素。微生物菌群失调导致代谢产物紊乱,与CKD有关。CKD患者肠道微生物结构的显着改变伴有血清代谢物水平的紊乱,表明CKD患者存在基于肠道微生物组的代谢组紊乱。一些重要的综述强调了CKD患者中Faecalibacterium、Prevotella_9和Roseburia的丰度显著降低;在终末期肾病患者中,粪杆菌、粪球菌和Prevotella的丰度显著降低伴有较高水平的吲哚酚硫酸盐和对甲酚硫酸盐以及较低水平的短链脂肪酸,微生物生态失调也见于各种肾脏疾病。大量证据还表明,肠道微生物群的改变与接受血液透析、腹膜透析和肾移植的患者的预后之间存在关键联系。因此,针对微生物生态失调是CKD患者治疗管理的关键疗法。
约氏乳杆菌通过IAld抑制AHR对CKD的肾保护作用及分子机制(图源自 Signal Transduction and Targeted Therapy
虽然宏基因组学和代谢组学的结合揭示了宿主(血清)中微生物产生的代谢物失调与肠道微生物群失调之间的联系,如肥胖、高血压和急性肝损伤等许多疾病,这表明微生物产生的代谢物促进了疾病的发生和进展 ,与上述疾病相比,CKD中微生物产生的代谢物的鉴定和对其分子机制的更深入了解仍处于起步阶段。一些微生物产生的代谢物,如CKD中的硫酸苯,已经被宏基因组学和代谢组学联合鉴定出来AHR是一种典型的低分子量代谢物激活转录因子,可转录下游靶基。越来越多的出版物表明,过度活跃的AHR信号与CKD患者有关。然而,CKD中肠道微生物群相关变化和微生物产生的代谢物介导的AHR效应的潜在机制仍然是谜。
该研究在健康对照组和五个阶段的CKD患者的粪便中发现了肾功能相关细菌。其次,进一步验证了腺嘌呤诱导的慢性肾功能衰竭(CRF)大鼠粪便中的肾功能相关细菌,并评估了约氏乳杆菌给药对肾功能和纤维化的影响。在CRF大鼠中鉴定了与肾功能相关的血清代谢物(吲哚-3-醛,IAld),并进一步验证了单侧输尿管梗阻(UUO)和5/6肾切除术(NX)诱导的大鼠以及CKD患者的血清和粪便中的代谢物。 在CRF和UUO大鼠以及1-羟基芘(HP)刺激的HK-2细胞中发现了IAld产生特异性的 约氏乳杆菌 ,揭示了 约氏乳杆菌 产生的IAld通过抑制AHR通路影响肾纤维化。

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参考消息:
https://doi.org/10.1038/s41392-024-01913-1

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