EBiomedicine：叫板权威杂志！IRX3与脂肪棕色化到底有何关系？

肥胖是由基因和环境因素共同影响的一种复杂疾病，其遗传度高达40~70%，因此发现肥胖相关基因对治疗肥胖有非常重要的作用。到目前为止发现的效应最强的肥胖相关风险位点位于FTO基因的第一和第二内含子，而FTO与肥胖之间的关系仍然没有得到清晰的证明。最近发表在Nature和NEJM杂志上的两篇重量级文章发现IRX3的表达能够受到FTO基因的调控，在白色脂肪棕色化过程中发挥抑制作用，同时促进肥胖的发生。但是IRX3在棕色化过程中的具体作用仍然不确定。

近日，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的宁光院士团队在开源期刊EBiomedicine上发表了一篇文章，发现IRX3本身发挥的作用与之前两项研究并不一致，同时他们还在肥胖人群中找到了与肥胖相关的IRX3基因变异。

研究人员首先在诱导分化的脂肪细胞模型中发现IRX3的表达与棕色化相关标志物存在正相关关系，并且在诱导分化的小鼠和人米色脂肪细胞中用shRNA敲低IRX3表达能够显著抑制产热基因UCP1表达，并抑制解偶联氧气消耗速率。

冷冻和β3肾上腺素受体激动剂刺激是促进棕色化现象产生的两种方法，研究人员在该研究中利用这两种刺激的动物模型进行了基因表达分析，同样发现IRX3在米色脂肪组织中表达水平更高。为了从机制上解释IRX3表达与棕色/米色脂肪的相关性，研究人员对UCP1的启动子区域进行了分析，并通过报告基因和ChIP实验证实UCP1启动子区域存在IRX3的结合位点，表明IRX3可能结合UCP1启动子区域的结合位点对其表达进行直接调控。

除此之外，研究人员还在中国肥胖患者中发现了17个罕见的错义/移码 IRX3变异，进一步说明IRX3的失活可能与肥胖发生有关。

该研究结果虽然与之前两项研究存在矛盾，但不可排除遗传背景、种族差异等因素可能导致了这种矛盾的存在。未来还需要进行更多研究更加全面的揭示IRX3在肥胖发生和脂肪棕色化过程中发挥的作用。

原始出处：Yaoyu Zou, et al. IRX3 Promotes the Browning of White Adipocytes and Its Rare Variants Are Associated With Human Obesity Risk. EBiomedicine, DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.09.010 

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