在非小细胞肺癌（NSCLC）众多的驱动基因中，
间质上皮细胞转化因子（MET）基因
是继表皮生长因子受体（EGFR）、ROS 原癌基因 1 受体酪氨酸激酶（ROS1）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）之后的重要治疗靶点，对细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成等过程起着至关重要的调控作用。近年来，MET 异常的靶向药物正日益成为研究焦点。2025 年 2 月 11 日，我国发布了首部全面涵盖各种类型的 MET 异常 NSCLC 诊疗的中国专家共识 ——
《MET 异常 NSCLC 诊疗专家共识（2025 版）》
[1]
，以期为 MET 异常 NSCLC 诊断和治疗的临床问题提供专业指导。本文中，笔者特将该共识的重要内容整理如下，旨在为各位读者提供临床相关思路。
MET 基因位于人类 7 号染色体上，具有约 125kb 的 DNA 长度，是由 21 个外显子与 20 个内含子共同组成的一种
原癌基因，
其编码的蛋白为 c-Met。MET 蛋白亦被称为肝细胞生长因子受体（HGFR），属于
跨膜受体酪氨酸激酶。
当 HGF 与 c-Met 结合后，会诱导 c-Met 发生二聚化，导致自身磷酸化并激活下游信号通路，如 MAPK、PI3K/Akt 和 STAT3 等，进而调控细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成。
在多种癌症类型中，MET 基因的异常改变可能引发癌细胞的异常增殖并显著增强癌细胞的侵袭性。特别是在 NSCLC 中，MET 是一个非常重要的驱动基因。
MET 基因异常形式多样，包括 MET 14 号外显子（METexon14）跳跃突变、MET 基因扩增、MET 蛋白过表达、MET 基因融合和 MET 活化突变等
[2]
。
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METexon14 跳跃突变：
是指 14 号外显子两侧选择性剪接位点发生突变，导致 14 号外显子在转录水平丢失。由于近膜结构域是 c-Met 的关键负性调控区，参与 c-Met 蛋白的泛素化和降解。METexon14 跳跃突变将直接导致 MET 蛋白近膜结构域缺失，进而引发 MET 蛋白无法与泛素化蛋白结合，MET 蛋白降解率降低、稳定性增加，形成持续的下游信号传导，促进了肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。中国人群的 METexon14 跳跃突变的发生率为
0.9%-2.0%，
在肺腺癌患者中的发生率较高，约为
3%，
在肺鳞癌患者中发生率为
1%-2%。
METexon14 跳跃突变患者的肿瘤细胞具有
高度侵袭性，
往往在抗肿瘤治疗过程中出现耐药性且预后不良，无论是一线化疗还是免疫治疗的疗效均
不太理想；
►
MET 基因扩增：
是指 MET 基因在肿瘤细胞中的拷贝数显著增加，常发生于肺癌、胃癌和乳腺癌等；原发 MET 扩增在 NSCLC 中发生率较低，为
1%-5%，
继发 MET 扩增多见于 EGFR-TKIs 或 ALK-TKIs 耐药，发生比例相对较高；
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MET 蛋白过表达：
MET 蛋白过表达可由多种因素引起，包括其他致癌驱动基因（如 EGFR、KRAS 等）激活后的二次事件、缺氧环境、炎症因子（如 TNF-α、IL-6 等）、促血管生成因子（如血管内皮生长因子 VEGF、成纤维细胞生长因子 FGF）、HGF 异常高表达、MET 基因转录调控异常等。中国人群中的发生率为
17.5%-63.7%，
EGFR-TKIs 经治人群的发生率为
30.4%-37.0%，
特别是在肺腺癌中的发生率高达
65%；
►
MET 基因融合：
MET 基因可与其他基因融合导致 MET 受体持续激活，在 NSCLC 中相对罕见、发生率仅为
0.26%-0.5%，
多为 KIF5B-MET 融合基因；
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MET 活化突变：
除 METex14 跳跃突变外，MET 激酶区、近膜区以及胞外区的错义突变同样能够导致 MET 受体的
异常活化，
如 MET 胞外区 E168D 和 N375S 突变、近膜区 R988C 和 T1010I 突变以及 D1020 和 Y1021 等位点错义突变。
图 1. 非小细胞肺癌中 MET 异常的发生率和临床意义
[2]
共识 1：
推荐所有晚期 NSCLC（包括腺癌、鳞癌、肉瘤样癌等）患者在诊断时常规进行 METex14 跳跃突变检测（1A）；晚期初治和 EGFR-TKIs 耐药后 NSCLC 患者推荐进行 MET 基因扩增和蛋白过表达检测（2A）。
共识 2：
METex14 跳跃突变可使用 RT-qPCR、DNA NGS 或 RNA NGS 进行检测，不同检测方法各有其优缺点，必要时可相互验证或补充检测（1A）。
共识 3：
MET 基因扩增可采用 FISH 和 DNA NGS 进行检测，FISH 是检测 MET 基因扩增的金标准，DNA NGS 检测 MET 基因扩增尚需进一步优化和验证（2A）。
共识 4：
对于 EGFR-TKIs 耐药的晚期 NSCLC 患者，推荐使用 IHC 进行 MET 蛋白过表达检测，结果判读建议参考 Clinical Score 标准，结合肿瘤细胞胞膜/胞质染色强度以及不同染色强度肿瘤细胞百分比进行综合判读（2B）。
表 1. MET 异常检测方法汇总（作者整理）
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METexon14 跳跃突变的治疗
共识 5：
METexon14 跳跃突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者可使用谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、卡马替尼，无法耐受化疗或含铂化疗后疾病进展可使用赛沃替尼（2A）。
目前多个 MET-TKIs 如赛沃替尼（Savolitinib）、谷美替尼（Glumetinib）、伯瑞替尼（Bozitinib）、特泊替尼（Tepotinib）、卡马替尼（Capmatinib）已在国内上市，且获得多个指南/共识推荐用于 METexon14 跳跃突变的治疗。
表 2. METexon14 跳跃突变靶向药物汇总
[1]
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MET 原发扩增的治疗
共识 6：
EGFR 突变伴 MET 扩增的晚期 NSCLC 患者可使用奥希替尼联合赛沃替尼进行治疗；EGFR 阴性、MET 扩增患者可使用卡马替尼、特泊替尼、谷美替尼或克唑替尼单药进行治疗（2B）。
根据 MET 扩增是否伴随 EGFR 突变，可将其分为两类：
EGFR 突变伴 MET 扩增
和
EGFR 阴性 MET 扩增
。对于 EGFR 突变伴 MET 扩增的患者，赛沃替尼联合奥希替尼一线治疗疗效显著；对于 EGFR 阴性但存在 MET 扩增的患者，MET-TKIs 单药治疗也显示出一定疗效。
表 3. MET 原发扩增靶向药物汇总
[1]
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EGFR-TKIs 耐药后 MET 扩增的治疗
共识 7：
MET 继发扩增的晚期 NSCLC 患者可使用 EGFR-TKIs 联合 MET-TKIs 进行治疗（2A）。
尽管化疗及免疫治疗对 EGFR-TKIs 耐药后 MET 扩增的患者获益有限，但 EGFR-TKIs 联合 MET-TKIs 可能是潜在的治疗策略。
表 4. MET 继发扩增治疗方案汇总
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MET 蛋白过表达的治疗
共识 8：
可尝试使用谷美替尼治疗驱动基因阴性 MET 蛋白过表达患者，或使用 EGFR-TKIs 联合 MET-TKIs 治疗 EGFR 耐药后 MET 蛋白过表达的 NSCLC 患者（2B）。
谷美替尼单药治疗驱动基因阴性 MET 过表达 NSCLC 患者的总体 ORR 为 37.5%，中位 DOR 为 10.3 个月，中位 PFS 为 6.9 个月，中位 OS 为 17.0 个月。对于 EGFR 耐药后 MET 蛋白过表达的 NSCLC 患者，MET IHC 检测显示 ≥50% 肿瘤细胞为
强阳性（3+）
的患者可能在 EGFR-TKIs 与 MET 抑制剂联合治疗方案中获益，然而对于 IHC 检测 ≥50% 的肿瘤细胞
中等
阳性（2+）
的亚组患者，可能对联合靶向治疗的反应不足。
尽管目前对 MET 异常机制的理解已逐渐深入，但临床中仍存在许多未被满足的需求。
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MET 扩增/过表达判读阈值
目前不同检测方法（如 FISH、NGS 等）对于 MET 扩增/过表达的判读阈值存在
显著差异。
未来，随着对 MET 依赖性肿瘤生物学机制的深入研究，有望在这些检测方法上形成更为统一和标准化的判读标准。同时也需要更多的临床研究积累数据，通过比较不同判读阈值下的治疗效果和安全性，以进一步
细化
MET 扩增/过表达的分类标准，并指导临床决策。
此外，单一的 MET 扩增检测可能不足以全面反映肿瘤的 MET 依赖性。未来，可能会结合其他生物标志物（如 MET 蛋白表达水平、MET 突变状态等）进行
联合检测，
以更准确地评估肿瘤对 MET 靶向治疗的敏感性，提高治疗的精准度，减少不必要的药物暴露和副作用。
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MET 原发扩增治疗
目前卡马替尼、特泊替尼等 MET-TKIs 已显示出在 MET 扩增 NSCLC 患者中的有效性，但未来需进一步
优化
这些药物的给药方式和剂量，以提高疗效并减少副作用；而 MET-TKIs 联合使用 EGFR、ALK 等相应的靶向药物可能会实现更好的治疗效果。此外，基于 MET 扩增水平的患者分群和治疗选择将更加精准，可以为患者提供更具有个性化和精准性的治疗方案。
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MET 蛋白过表达治疗
Teliso-V 是首个针对 MET 的抗体偶联药物（ADC），在经 EGFR-TKIs 治疗的具有 EGFR 突变且伴随 MET 过表达的 NSCLC 患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的毒性。未来需要更大规模的 II 和 III 期临床试验来进一步验证
Teliso-V 联合 MET-TKIs
在特定患者群体中的疗效和安全性。此外，对于晚期 NSCLC 且 EGFR 突变伴有原发 MET 蛋白过表达的患者，针对 MET 基因的单克隆抗体 Emibetuzumab 与厄洛替尼联用也显示出显著的临床获益。
