《Science》：突破性发现！科学家找到先兆子痫的激素“开关”，孕妇夺命魔咒有望被终结！| 科学大发现

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一直以来，妊娠子痫与产褥感染、产后出血、妊娠合并心脏病，构成了产科四大死因。妊娠子痫病情迅猛，一旦发生往往凶多吉少，死亡率极高。因此，妊娠子痫也有着产科“夺命魔咒”的称号[1]。

更可怕的是，妊娠子痫至今发病原因不详。如今唯一能够确定的，也是唯一有效的治疗措施，就是终止妊娠[2]。

6月29日，《科学》杂志发表了新加坡医学生物研究所发育生物学家Bruno Reversade教授及团队的一项最新研究成果——以前由于其体积小而被科学家们忽视的多肽Elabela，原来是一种由胎盘分泌的循坏激素，Elabela激素的缺失会导致出现子娴前期（先兆子痫）的症状。另外，研究人员尝试人为地补充Elabela激素，结果发现怀孕小鼠先兆子痫的症状能够完全消失[3]！

这下就厉害了！这一突破性的发现，不仅揭示出先兆子痫的分子病因，而且提供了一个潜在的有效治疗方法。哈佛大学医学院Ananth Karumanchi教授评论说：“这是这个领域令人兴奋的发现[4]！”

子痫最早也叫“妊娠中毒症”，后来与妊娠高血压、子痫前期一起统称妊娠高血压综合征。子娴患者刚开始的时候，只是血压升高、脚踝略有浮肿和尿液中蛋白质含量高，此时也被叫做“先兆子痫”或“子痫前期”。如果控制不当，病情就会急剧恶化发展为子痫，短时间内血压迅速升高，严重时还可能发生抽搐，类似于癫痫发作，甚至危及生命[2]。

世界范围内，先兆子痫的发病率占所有孕妇的5％至10％，在发展中国家，40%-60%的孕产妇死亡与先兆子痫有关[2]。

先兆子痫的发病，可能涉及母体、胎盘和胎儿等多种因素，包括滋养细胞侵袭异常、免疫调节功能异常、内皮细胞损伤、遗传因素和营养因素。但是没有任何一种单一因素能够解释所有子痫前期发病的病因和机制[5]。

2013年的时候，Reversade教授曾发现，胚胎发育过程中Elabela的缺失，会引起斑马鱼严重的心脏缺陷和血管畸形[6]。Elabela是一种多肽，它只有32个氨基酸组成，甚至还不能叫做蛋白质。

而这次，Reversade教授及其团队将Elabela的研究范围扩展到哺乳动物身上。他们发现，在小鼠发育过程中，Elabela最早在早期胎盘中被检测到，并随着妊娠愈加丰富，并且Elabela只存在于怀孕的小鼠血液中。研究人员首先怀疑，Elabela可能是由胎盘分泌的一种循环激素。而且他们想知道，如果怀孕期间缺失了这种激素会发生什么。

果然，研究人员发现，Elabela的缺失导致了母鼠胎盘和胚胎的血管异常。通过对Elabela缺失小鼠胎盘的RNA分析，显示出缺氧的基因表达谱。而这些均是先兆子痫的发病基础。

研究人员还发现，敲除Elabela基因的怀孕小鼠尿液中蛋白质水平和血压水平，均显著高于野生型怀孕小鼠和缺乏Elabela的非怀孕小鼠，并且分娩后这些症状立刻恢复了正常；另外，缺乏Elabela的母鼠幼崽比对照组体重要小。这些几乎是先兆子痫的所有症状！

Elabela基因敲除（右）对照实验（右上，显示出胚胎心血管缺陷和宫内生长受限，右下，无血管的卵黄囊出现褶皱）

这个发现简直让人惊喜和兴奋，虽然研究人员暂时还不清楚，Elabela的缺失是如何影响小鼠先兆子痫症状的出现，但是，已经可以肯定的是，妊娠期间Elabela的缺失导致了先兆子痫！

那么还有一个重要的问题，如果对于出现先兆子痫症状的妊娠小鼠，人为地补充Elabela激素，结果会怎样呢？

结果表明，如果将Elabela激素人为注入先兆子痫小鼠体内，能够使其出现的蛋白尿、高血压和胎儿体重全部恢复正常！！！

另外，研究人员还发现，在人体中Elabela激素显著表达于妊娠早期的滋养层细胞（胚胎外具有滋养功能的细胞）。而在先兆子痫患者中，因滋养细胞侵袭异常导致的胎盘缺陷，是先兆子痫发病的重要因素[6]。因此，研究人员再次假设，Elabela激素可能有助于滋养层细胞的迁移和侵袭。实际上，当研究人员在实验室中向滋养层细胞添加Elabela激素后，发现显著提升了细胞的侵袭性。

研究人员认为，由胎盘滋养层细胞分泌的Elabela通过两种方式来阻止妊娠高血压综合征。首先，Elabela激素对胎儿内皮细胞发挥着旁分泌作用（细胞产生的激素通过细胞间隙对邻近的其他细胞产生调节作用），遏制不正常的分化；然后，Elabela激素进入母体循环系统以调节心肾功能，例如刺激血管扩张或产生利尿功能。

Elabela作用于胎儿内皮细胞促进血管正常生成，并且进入孕妇循环系统防止先兆子痫症状的出现

当然，对人类而言，Elabela激素的缺失是否会引起先兆子痫，以及人为补充Elabela激素对于治疗是否有效，还需要临床试验的验证。

伦敦国王学院妇女健康研究员Guillermina Girardi认为，“这种胎盘分泌的激素可能是改善胎盘发育以防止和治疗先兆子痫的良好选择，我十分期待这些结果在人体中得到验证。”

Karumanchi教授也表示，“像任何大的发现一样，这个研究开启了很多新的问题，而研究人员现在正在努力弄清楚[4]。”

参考资料：

[1] http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs348/zh/

[2]https://www.nichd.nih.gov/health/topics/preeclampsia/conditioninfo/Pages/treatments.aspx

[3] http://science.sciencemag.org/content/early/2017/06/28/science.aam6607

[4]http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/49762/title/Anti-Preeclampsia-Hormone-Discovered/

[5] Fisher S J. Why is placentation abnormal in preeclampsia?[J]. American journal of obstetrics and gynecology, 2015, 213(4): S115-S122.

[6] Chng S C, Ho L, Tian J, et al. ELABELA: a hormone essential for heart development signals via the apelin receptor[J]. Developmental cell, 2013, 27(6): 672-680.