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编译：
微科盟胜寒，编辑：
微科盟Tracy、江舜尧。
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导读
了解控制能量稳态的机制有助于预防和治疗代谢疾病。虽然肝脏、肌肉、脂肪组织和胰腺等器官对能量调节的贡献受到了广泛关注，但人们对其与神经系统的相互作用知之甚少。在这里，我们强调了神经系统在调节代谢方面的作用，并讨论了昼夜节律、大脑高级区域和社会人口统计学变量在能量稳态中的作用。我们推断，跨学科方法是从概念上推进当前研究前沿和设计预防以及治疗代谢性疾病创新疗法的关键。
重点内容：
1.
能量稳态是通过代谢器官的协调作用来实现的。
2.
外周神经系统支配器官，将它们与大脑连接起来，并在控制能量稳态方面发挥重要作用。
3.
大脑与身体的交流是由控制昼夜节律的分子钟来计时的。
4.
大脑与身体的代谢协调受到认知和人口统计学方面的影响。
原名：
Brain–body communication in metabolic control
期刊：
Trends in Endocrinology & Metabolism
通讯作者：
Paul Petrus & Alessandro Furlan
如果目前的肥胖趋势继续下去，到2035年，将有近20亿成年人患有肥胖症。肥胖流行病是导致2型糖尿病、心血管疾病、某些类型的癌症和抑郁症等身心健康问题增加的主要原因。这些情况会显著降低人们的寿命和生活质量。尽管生活方式干预、下一代药物和减肥手术有效地减少了脂肪含量并改善了代谢疾病，但体重往往会在长期内恢复。预防和治疗肥胖和/或其合并症的有害影响是我们这个时代最大的挑战之一。
肥胖环境是导致体重增加的主要因素。富含能量的食物会导致暴饮暴食，从而导致净能量过剩。能量摄入过多会导致异位脂质积聚，扰乱正常组织功能，不利于代谢健康。疾病状态改变了内分泌和神经元介导的大脑反馈信号。因为这些过程遵循昼夜节律，所以一天中的时间是代谢稳态中的一个重要变量。要彻底了解肥胖和代谢性疾病的病理生理学，需要结合代谢、神经科学、时间生物学等领域的跨学科方法。
在这篇综述中，我们总结了目前对主要代谢器官、神经系统和生物钟在代谢稳态调节中相互作用的理解。此外，我们讨论了在不同环境中这种相互作用的动态，并强调了社会背景在代谢过程中的重要性。我们希望这项工作将指导我们的读者在研究调节稳态及其破坏的复杂机制时采用多学科方法。
代谢稳态是不同器官协调作用的结果（图1），在生理条件下，这些器官通过能量储存调节全身宏量营养素水平[例如，白色脂肪组织（WAT）扩张]，能量利用（例如，骨骼肌收缩、脂肪组织产热）以及作为能量利用的控制中心（例如，胰腺内分泌信号传导、肝脏大量营养素转化；表1）。其他地方已经详细描述了这些机制；因此，本节仅简要概述了要点。
图1 健康（左）和疾病（右）以及进食（红色）和禁食（蓝色）条件下的器官间代谢协调概述
在进食状态下，血糖水平升高，刺激胰腺分泌胰岛素。胰岛素与其他代谢器官中的胰岛素受体结合，调节其功能。在肝脏中，胰岛素刺激脂肪生成，将葡萄糖转化为脂质，然后转移到白色脂肪组织中储存。这一过程通过胰岛素信号来协调，因为它刺激白色脂肪组织中的脂质摄取。胰岛素刺激肌肉中的葡萄糖摄取，如果不通过糖酵解途径代谢以产生动能，则通过糖原生成以糖原的形式储存。在禁食状态下，葡萄糖缺乏会导致胰腺分泌胰高血糖素。胰高血糖素刺激肝脏糖异生以维持正常血糖。肝脏中产生的葡萄糖被肌肉吸收并用于运动。糖酵解副产物乳酸和丙氨酸由肌肉分泌，并作为肝脏糖异生的底物。上述过程在这些组织之间形成代谢循环，称为科里循环。肝脏提供的葡萄糖不足以满足肌肉的代谢需求。因此，来自白色脂肪组织的脂质被动员以产生肌肉收缩，肌肉代谢从进食状态下的糖酵解转变为禁食状态下的氧化。肥胖诱导的代谢性疾病被认为始于白色脂肪组织无法储存更多的脂质，从而导致慢性低水平的脂肪分解活性。由此导致的循环脂质升高将导致异位脂质积聚，并降低肌肉中的糖酵解速率。随后，系统性胰岛素抵抗将刺激胰岛素的代偿性分泌，最终导致β细胞衰竭和慢性胰高血糖素释放。
食物摄入以大量营养素的形式为身体提供化学能量。身体根据器官的能量需求把能量分配给器官，其余的储存在肝脏、肌肉和WAT中。WAT是人体的主要能量库。WAT的脂质储存能力受到新脂肪细胞产生和现有脂肪细胞大小的限制。当达到这个极限时，多余的能量会异位储存在其他器官中，如肝脏和肌肉，进而干扰它们的代谢活动，并导致代谢疾病的病理生理学。WAT储存能力与疾病相关，研究结果表明，少数相对较大的脂肪细胞（即肥大）而不是许多较小的脂肪细胞的存在与2型糖尿病的较高发病率相关。当需要能量时，甘油三酯会通过一个称为脂解的过程被分解。脂解的主要驱动因素是交感神经系统，其神经元支配脂肪细胞。游离脂肪酸和甘油被系统释放，并被用作其他组织的能量底物。肥胖患者的脂解受到干扰，慢性低水平游离脂肪酸释放进一步导致异位脂质积聚。
当能量需求超过能量摄入时，身体会调动WAT储存的能量。化学能转化为动能（物理运动）和热能（热量）。体育活动是能量消耗的主要渠道，有利于代谢稳态。运动促进不依赖于胰岛素信号通路的葡萄糖摄取过程，所以在肌肉胰岛素抵抗的情况下也能降低血糖水平，并改善不依赖于减肥的代谢健康。另一种能量消耗途径是产热。当外界温度较低时，大脑会激活自主神经系统。支配脂肪组织的交感纤维释放去甲肾上腺素，并以热量的形式调控能量消耗。具有产热活性的脂肪细胞是棕色[在棕色脂肪组织（BAT）中]或米色（在WAT中）。人类成年后脂肪组织具有产热活性的发现为减肥开辟了一条新途径，并推动了对激活BAT和/或将白色脂肪细胞转化为米色脂肪的干预措施的探索。在啮齿类动物中，施用β3-肾上腺素能激动剂会增加能量消耗并有效减轻体重。长时间的冷暴露和持续的体育活动可以将WAT中的脂肪细胞从白色重新编程为米色。这种现象被称为“褐变”，由WAT中交感神经诱导的UCP1表达介导，将身体的储存组织转变为代谢活跃的放热器官。脂肪组织褐变的临床相关性仍存在争议。然而，最近一项研究的数据表明，过去几十年肥胖的流行是由于基础代谢率较低（涉及产热），而不是运动活动减少。因此，增加产热能力可能是一种补充方法，可以长期减轻体重。
胰腺和肝脏协调大量营养物质的储存、释放和利用。胰腺感知全身葡萄糖水平，并通过胰腺激素胰岛素和胰高血糖素的拮抗功能协调器官对其的吸收和释放。胰高血糖素由胰腺的α细胞分泌，通过糖异生和糖原分解（即糖原分解）刺激葡萄糖产生。相反，胰腺β细胞分泌的胰岛素将肝脏代谢从糖异生和糖原分解转变为糖酵解、新生脂肪生成（DNL）和糖原合成。胰岛素抵抗阻止葡萄糖摄取，并导致胰腺产生更多胰岛素的补偿作用。过度刺激的β细胞最终死亡，而α细胞在进食状态下继续刺激肝脏糖异生，进一步导致高血糖。
综上所述，WAT、肌肉、BAT、胰腺和肝脏的协同作用对于能量的储存、供应和利用以及维持代谢稳态至关重要。众所周知，这种调节系统的破坏与代谢性疾病的发生和进展有关。通过支配几乎所有器官并将它们与大脑连接起来的外周神经元，是这种控制系统的重要组成部分。在下一节中，我们将介绍大脑-身体的内分泌和神经元调节过程。
激素在体内平衡调节中十分重要。在大脑中，分子编码的下丘脑神经元通过器官分泌的循环激素和细胞因子接收有关身体能量状态的信息，并协调适当的反应以保护体内平衡。虽然下丘脑外区域在调节能量稳态中的关键作用正在显现，但外周神经元在调节大脑-身体交流中的功能刚刚开始研究。体感神经元[在背根神经节（DRG）]和迷走神经感觉神经元[在颈静脉和结节神经节（NG）]的轴突支配器官并检测其微环境的变化。这些信息被传递到大脑，丘脑和脑干是躯体感觉和迷走神经输入的主要受体。迷走神经连接的功能相关性在肠-脑轴的研究中处于领先地位。沿迷走神经传播的外周信号调节行为和能量稳态的各个方面，并参与精神障碍的调节。与此相一致，刺激迷走神经成为治疗几种病理生理状况的治疗方式，包括肥胖和糖尿病。DRG神经元的一个子集，传统上被称为传递疼痛、触摸和本体感觉信息，被证明可以支配代谢活跃的器官，如WAT，并将信息传递给大脑。抑制WAT投射神经元改变了WAT生理学，导致体重和葡萄糖稳态的变化。
内分泌和感觉反馈信号与显著的外部环境刺激（例如，食物的气味和视觉）整合在大脑中，以产生适当的行为（例如，进食）、激素（例如，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴）和自主神经介导的生理反应，从而调节体内平衡（图2）。中枢激活专门的交感神经元，支配器官，通过刺激脂解（WAT）和糖异生（肝脏）、抑制胰岛素产生（胰腺）和在应激事件中诱导热量产生（BAT）来协调代谢。当压力源被消除时，副交感神经元被募集来抵消交感活动。虽然WAT、BAT和肝脏的交感神经支配已经得到证实，但这些组织的副交感神经和感觉神经支配及其功能有时存在争议或有待证实。尽管我们在理解调节体内平衡的神经内分泌相互作用方面取得了显著进展，但仍有许多问题有待回答。例如，对副交感神经元和一些最大的交感神经节（如腹腔神经节）缺乏分子机制和功能表征。WAT的追踪研究表明，大脑中存在接受脂肪组织感官输入并向脂肪细胞传递自主输出的专门细胞，因此能够形成信号交换回路。内分泌、体感和迷走神经输入是并行工作还是协同工作来协调效应器反应，以及WAT以外的器官是否具有与大脑相似的回路路径，这是未知的。研究者从WAT、肝脏和胰腺中追踪到了一些与昼夜节律调节有关的区域，包括位于视交叉上核的中央昼夜节律调节器，这表明大脑节律和代谢器官调节之间存在联系。此外，在下丘脑外区域发现了许多与外周器官的神经元连接，这表明了大脑高级功能在代谢控制中的作用。在接下来的章节中，我们将讨论现代社会背景下昼夜节律系统和认知在代谢控制中的作用。
图2 外周神经系统作为神经内分泌系统组成部分的表现
感觉神经元位于结节神经节（NG）或背根神经节（DRG），通过上行感觉通路（粉红色）将器官连接到大脑。下行自主神经系统分为交感神经（SNS；浅绿色）和副交感神经（PSNS；深绿色）分支。大脑整合内部（感觉、激素）和外部信号，通过调节自主神经元的活动产生行为和生理反应。这些传出的神经元信号控制着外周器官的代谢和激素分泌。虚线代表未被发现或有争议的神经支配路线。
大脑-身体对能量稳态的调节是在昼夜周期的背景下进化而来的，并导致了基因编码的分子钟的进化，其功能是使代谢与一天中的时间保持一致。这些分子钟存在于包括大脑在内的每个器官中，通过行为、内分泌、代谢和神经元信号相互交流。在其核心，分子钟包括转录-翻译反馈环，激活剂BMAL1和clock形成异二聚体，与E-盒元件结合，并转录数千个基因，其中包括形成负反馈回路的PER1-3和CRY1-2基因。它们相应的蛋白质在胞质溶胶中积累，在那里它们被翻译后修饰并形成异源二聚体，该异源二聚体易位到细胞核，在细胞核中它们负调控BMAL1和CLOCK的活性。这个循环需要大约1天（即24小时）才能完成，并为每个有核细胞配备其计时系统，以依赖于时间的方式控制所需的代谢过程。此外，几种代谢途径是昼夜节律机制的组成部分，并为表观遗传学调节因子提供底物和/或共底物。CLOCK本身是一种乙酰转移酶蛋白，通过利用乙酰辅酶A介导BMAL1乙酰化来调节昼夜节律。此外，昼夜节律转录激活剂通过挽救途径中Nampt的转录调节来调节NAD
+
水平。NAD
+
水平调节SIRT1脱乙酰酶活性，从而形成包括转录调节、代谢控制和表观遗传学修饰的反馈回路。通过分子钟介导昼夜节律转录的其他代谢途径包括磷酸戊糖途径O-GlcNac中的最终产物，其是翻译后修饰O-GlcNa酰化以及甲硫氨酸代谢调节甲基化的底物。因此，分子时钟通过调节代谢过程进而调节代谢，代谢过程通过表观遗传学机制与分子时钟进行交流。
如前所述，代谢由器官间相互交流控制，从而使器官特异性生物钟代谢同步。转基因小鼠模型已被用于剖析各种组织中的分子时钟对系统代谢调节的具体贡献。例如，肝脏特异性Bmal1基因敲除会导致全身低血糖。肌肉特异性时钟敲除导致肌肉胰岛素抵抗。在Bmal1结构缺失的小鼠中，肝脏和肌肉的分子时钟重建足以在强制进食时挽救葡萄糖耐受。最后，肠道微生物组在调节昼夜代谢节律方面发挥着重要作用。因此，昼夜节律系统是行为、微生物群和基因编码时钟之间的复杂相互作用。
时钟在代谢活跃器官中的作用已经在代谢的背景下得到了彻底的研究。然而，大脑时钟，包括视交叉上核的中央起搏器，足以驱动大多数循环代谢产物的节律，并独立于任何外周时钟恢复葡萄糖耐受性。系统代谢振荡可能是由进食-禁食节律驱动的；然而，在只有中枢时钟的小鼠中，葡萄糖耐量的恢复可能也受到与外周器官神经元交流的调节，因为单独的限时喂食不足以完全恢复葡萄糖耐量。在小鼠GABA能神经元中缺乏昼夜节律时钟的另一个成分
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，导致胰岛素抵抗，而不影响进食或运动节奏。这些结果表明，大脑中的时钟系统在代谢稳态的调节中发挥着重要作用。外周器官的昼夜节律神经元信号传导是一个研究较少的领域。一种尚未探索的可能性是，大脑-身体的交流是由自主神经和感觉神经系统中的分子钟控制的，与器官和大脑一起形成上升和下降的调节路径。综合这些发现，代谢系统和分子钟以组织特异性的方式调节各种代谢途径（图3）。
遗传分子时钟，包括转录激活因子BMAL1和clock及其阻遏因子PERs和CRY。大脑中的中枢时钟通过内分泌、代谢和神经元信号与外周器官中的时钟进行交流，以协调系统代谢与行为。外周器官的时钟对局部的一些代谢功能至关重要，包括由肝脏时钟介导的糖原代谢和由肌肉时钟介导的胰岛素敏感性。
众所周知，环境对代谢健康有影响。例如，使用自行车会增加体力活动，大量的快餐店与更高的体重有关。然而，环境和代谢控制之间的关系比这更复杂。尽管环境是行为和肥胖患病率的一个已知的、强有力的预测因素，但在社会经济地位较低的人群中，环境与体重指数（BMI）之间的相关性更强。此外，个人的食物选择和体育活动水平与父母的教育水平呈正相关。最后，社会经济地位，包括家庭教育水平，影响更高的大脑功能，这一方面在代谢性疾病的病理生理学中经常被忽视。
BMI和认知功能之间的关联支持了大脑高级区域参与肥胖环境的脆弱性。纵向研究证明，胰岛素抵抗先于记忆紊乱，这支持了代谢功能障碍与认知能力下降之间的因果关系。其潜在机制尚不完全清楚，但可能涉及从WAT到大脑的细胞外小泡信号传导。相反，有证据表明，认知功能与代谢稳态的调节之间存在因果关系。例如，肥胖女性将高热量食物与奖励联系起来的联想学习受损，从而增加了在肥胖环境中不健康饮食的风险。家庭环境中的认知刺激已被证明可以独立于其他社会经济因素预测儿童肥胖的发生率，这表明较高的大脑功能有助于调节能量平衡。食欲调节激素水平与前额叶皮层活动在减肥维持中的相关性比较表明，后者是预防体重回升的更好预测因素。
建立促进体育活动和健康饮食习惯的社会无疑是预防和扭转肥胖流行病和相关代谢疾病上升的有效战略。同时，考虑并将认知方法纳入治疗可能会提高当前治疗的疗效。
尽管体重稳态确实是通过能量摄入和消耗之间的平衡来实现的，但实现这种调节及其破坏的机制是复杂和多因素的。大脑通过内分泌和外周神经系统与代谢器官保持着持续的沟通。专门的神经元将内感受信号与来自环境的外部信息整合，以调节能量稳态。这种交流是由大脑和外周的基因编码时钟调控的，以确保器官间的协调和适当的生理机能。肥胖环境对该系统的干扰最终导致行为（食物摄入和身体活动）与组织功能（如WAT脂质储存/释放、肝脏大量营养素供应、肌肉大量营养素摄取、胰腺激素释放）之间的不一致，进而导致代谢紊乱（框1）。由于周围神经节的解剖位置隐蔽而分散，并且缺乏接近它们的工具，对连接大脑和器官的机制研究长期以来一直受到阻碍。现在，新开发的病毒载体使我们能够以前所未有的精度绘制大脑-身体通信的电路图。从临床前的角度来看，下一个挑战是设计专门操纵形成这些电路的神经元活动并推断其功能的工具。在临床背景下，阐明参与代谢稳态的机制将为医疗保健系统提供新的方法来确定患者特定的疾病原因以及适当的个性化治疗。
一个悬而未决的问题是，大脑-身体交流如何促进代谢性疾病的病理生理学。由于这些疾病是多因素的，因此推断因果关系具有挑战性。然而，根据我们目前的知识，我们可以推测导致病理生理条件的因素和事件的复杂级联。环境、轮班工作和社会经济地位是导致肥胖及其合并症的一些外部因素。这些因素可能会干扰大脑功能，干扰稳态过程和昼夜节律，导致在用餐时间外过量进食。在一天中错误的时间摄入过量的热量会挑战身体的能量储存能力，并导致脂肪组织肥大。内分泌和感觉信号将改变的能量状态传达给大脑，进一步影响心理健康。长期暴露于异常的内部刺激（如高瘦素或胰岛素水平）可能会促进抵抗。如果没有负反馈（例如饱腹感信号），热量摄入会进一步增加。无法在WAT中储存额外的能量，导致异位脂质积聚、胰岛素抵抗、高胰岛素血症，最终导致代谢性疾病。大脑中缺乏胰岛素信号通过下行自主神经系统传递回外周，进一步扰乱系统代谢，恶化疾病状态，形成恶性循环。
需要更多的工具来帮助患者“打破”这些恶性循环。GLP1类似物的最新发展和迷走神经刺激方法的改进表明，利用控制体脑信号的能力对逆转代谢性疾病至关重要。然而，需要侵入性更小、更经济、更持久的方法。在这方面，我们相信，阐明“下丘脑外大脑”的作用将带来突破性的发现，并将其转化为治疗代谢紊乱的新方法。为了纵向实现持续的代谢稳态，需要更多的跨学科努力。
https://doi.org/10.1016/j.tem.2023.08.014
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