专栏名称: 中华皮肤科杂志

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｜开放获取·指南与共识｜抗肿瘤药物相关皮肤不良反应管理专家共识

中华皮肤科杂志 · 公众号 · · 2023-10-17 17:41

正文

抗肿瘤药物相关皮肤不良反应管理专家共识

上海市医学会皮肤性病学分会

上海市医学会肿瘤靶分子专科分会

通信作者：潘萌，Email：[email protected]；张俊，Email：[email protected]

【引用本文】上海市医学会皮肤性病学分会，上海市医学会肿瘤靶分子专科分会. 抗肿瘤药物相关皮肤不良反应管理专家共识[J]．中华皮肤科杂志，2023, 56（10）：907-919. doi：10.35541/cjd.20230084

【摘要】 皮肤不良反应是抗肿瘤药物治疗的常见问题，不仅极大地影响患者生活质量，还可能导致抗肿瘤治疗中断和减量。随着各种新型抗肿瘤药物不断出现，皮肤不良反应也变得更常见和复杂。鉴于此，上海市医学会皮肤性病学分会和上海市医学会肿瘤靶分子专科分会组织专家讨论、梳理现有相关临床证据，形成本专家共识。本共识概述细胞毒性化疗药物、分子靶向治疗药物、免疫检查点抑制剂等抗肿瘤药物引起的常见皮肤相关不良反应，并提出预防和管理措施，旨在为肿瘤和皮肤病专业临床医师及护理团队提供规范化建议，指导临床实践。

【关键词】 抗肿瘤药；药物毒性；皮肤不良反应；管理策略；专家共识

DOI：10.35541/cjd.20230084

Consensus on the management of cutaneous adverse reactions to anti-tumor drugs

Shanghai Society of Dermatology and Venereology; Shanghai Society of Target Molecular Oncology, Shanghai Medical Association

Corresponding authors: Pan Meng, Email: [email protected]; Zhang Jun, Email: [email protected]

【Abstract】 Cutaneous adverse reactions are common during anti-tumor therapy, which not only greatly affect patients′ quality of life, but may also cause discontinuation and dose reduction of anti-tumor therapy. With the increasing diversity of anti-tumor drugs, cutaneous adverse reactions have become more complex and challenging for clinicians. In view of this, the Shanghai Society of Dermatology and Venereology and Shanghai Society of Target Molecular Oncology, Shanghai Medical Association organized experts to discuss and sort out existing relevant clinical evidence to develop an expert consensus. This consensus summarizes cutaneous adverse reactions to anti-tumor drugs, such as cytotoxic chemotherapy drugs, molecular targeted drugs, and immune checkpoint inhibitors, and proposes prevention and management measures for common cutaneous adverse reactions, aiming to provide standardized guidance for clinicians and nurses in the fields of oncology and dermatology in clinical practice.

【Key words】 Antineoplastic agents; Drug toxicity; Skin adverse reactions; Management strategies; Consensus

DOI: 10.35541/cjd.20230084

抗肿瘤药物相关皮肤不良反应指与化疗、分子靶向治疗、免疫治疗等抗肿瘤药物相关的皮肤黏膜及其附属器发生的不良反应，临床较为常见，肿瘤和皮肤科专业医师均有必要提高对其预防和诊疗的能力。为指导临床实践，经广泛征求上海市医学会皮肤性病学分会和上海市医学会肿瘤靶分子专科分会专家的意见，在全面回顾文献的基础上，参考国内外相关指南及共识，结合临床证据及专家经验，针对常见抗肿瘤药物相关皮肤不良反应的预防和治疗方法制定本共识，供临床医生参考。

一、概述

抗肿瘤药物是恶性肿瘤综合治疗体系中的重要手段，但因其特有的作用机制和代谢特点，在杀灭肿瘤细胞的同时，也可能影响机体正常的生理功能，从而引起不同类型和程度的不良反应，严重时可能导致抗肿瘤治疗中断或停药。随着抗肿瘤新药不断投入临床应用，已出现了多种多样的皮肤、黏膜、血管、附属器的不良反应。常见抗肿瘤药物分为细胞毒性化疗药物、分子靶向治疗药物以及免疫检查点抑制剂3类，根据药物说明书，上述常见抗肿瘤药物相关皮肤不良反应见表1、2，其中靶向治疗药物引起的皮肤不良反应发生率最高，部分药物可达90% ^[1] ，细胞毒性化疗药物与免疫治疗药物次之（30% ~ 70%） ^[2-4] 。尽管多数皮肤不良反应的严重度分级为1 ~ 2级，但严重影响患者生活质量，导致治疗中断或停药的比例为30% ~ 80% ^[5-6] 。由于涉及人的外表、触觉、味觉以及主观感觉，给患者的生活带来很多困扰，除身心影响外，还可能影响进食、睡眠等基本生存需求，严重时危及生命。

由于抗肿瘤药物相关皮疹的多样性、严重程度及预后不一，肿瘤科、放疗科医师常缺乏相关知识，皮肤科医师亦对抗肿瘤药物作用机制的理解存在一定局限，因此，需要多学科团队合作，包括但不限于皮肤科、肿瘤科、放疗科以及护理团队等，通过用药前评估、预防性处理、用药后不良反应监测、早期干预等多种手段，降低抗肿瘤药物相关不良反应的发生和严重程度，在保障患者生活质量的同时确保有效药物剂量。

二、抗肿瘤药物相关皮肤不良反应的临床特征与管理

临床医师在使用易发生皮肤不良反应的抗肿瘤药物前应与患者充分沟通。用药前如存在原有皮肤问题，为避免对抗肿瘤治疗造成影响，建议患者至皮肤科处理。常规的皮肤护理措施包括使用无芳香剂或无潜在刺激物的温和润肤剂、防晒剂，使用温和清洁液（pH中性的肥皂或沐浴露），避免洗浴时间过长及热水烫洗等，以有效保护和修护皮肤屏障功能，一定程度降低皮肤不良反应的发生。本共识将分类阐述常见的抗肿瘤药物相关皮肤不良反应，应用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版（common terminology criteria for adverse events version 5.0，CTCAE 5.0）评估皮肤不良反应严重度 ^[7] ，并分级阐述预防和管理策略：1级为皮疹累及＜10%体表面积或脱发＜50%，无症状或轻微，可不治疗或局部治疗；2级为皮疹累及10% ~ 30%体表面积或脱发 ≥ 50%，伴有轻度症状，影响工作、家务等工具性日常生活，需局部或口服药物治疗；3级为皮疹累及＞30%体表面积，伴有中度症状，影响自理性日常生活，需要系统性治疗；4级为出现遍布全身的皮疹，可危及生命，需要紧急治疗；与不良反应相关的死亡归于5级。

（一）红斑丘疹鳞屑性皮肤病

1. 手足综合征（hand-foot syndrome，HFS）和手足皮肤反应（hand-foot skin reaction，HFSR）：

（1）临床表现：HFS亦被称为掌跖感觉丧失性红斑综合征（palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome，PPES），于1974年被报道与米托坦有关 ^[8] 。HFS好发于使用化疗药物者，包括氟尿嘧啶、卡培他滨、阿霉素、聚乙二醇脂质体阿霉素、多西他赛、阿糖胞苷等，其中以卡培他滨引起HFS的发生率最高，为22% ~ 60% ^[9-12] 。HFS主要表现为手掌和足底的水肿性红斑，以手指或足趾外侧缘及远端脂肪垫为著，伴感觉异常、麻木刺痛或烧灼感。手部症状常重于足部，有时症状仅出现在手部。严重者可进展为水疱，继发脱屑、糜烂、溃疡和出血，并伴有不适和中重度疼痛等 ^[13] 。

分子靶向治疗药物可引起另一类以角化过度为特征的掌跖皮肤不良反应，在相关抗肿瘤药物类型、皮疹表现等方面均不同于传统化疗药物引起的HFS，已被独立命名为HFSR。HFSR常由多靶点激酶抑制剂引起，不同多靶点激酶抑制剂导致的HFSR发生率不同，血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制剂如索拉非尼（总体不良反应率10% ~ 62%，下同）、卡博替尼（40% ~ 60%）、舒尼替尼（10% ~ 50%）或瑞戈非尼（47%）等发生3、4级不良反应率为5% ~ 20% ^[14-18] 。此外，BRAF抑制剂（维莫非尼、达拉非尼）和表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂（拉帕替尼）也可诱导HFSR ^[19-21] 。HFSR常发生于指尖、足跟及关节等弯曲或受压部位，表现为红斑基础上的角化过度。不同于HFS，HFSR更多累及足部。

大多数掌跖皮肤不良反应发生于接受相关抗肿瘤药物治疗后的几天至几周内，根据不同药物的药代动力学特征，也可能直到6个月左右才出现皮肤症状。药物剂量、女性及影响药物代谢的基因变异是发生HFS的危险因素。肿瘤类型对多靶点激酶抑制剂相关HFSR有一定影响，如接受索拉非尼治疗的肾细胞癌中HFSR发生率较高 ^[9，22] 。

（2）发病机制：发生HFS或HFSR的确切机制尚不完全清楚，每一类药物均可能对应不同的发病机制。由于手掌和足底有丰富的血流和高密度分布的汗腺，抗肿瘤药物很容易通过汗液到达皮肤表面，在手足部位达到较高的药物浓度，进而导致HFS或HFSR ^[9] 。一项聚乙二醇脂质体阿霉素引起HFS的动物模型研究表明，药物与角质层中富含的铜离子作用产生活性氧簇，后者攻击角质形成细胞，释放大量促炎介质，引起皮肤炎症反应 ^[23] ；而卡培他滨及其分解产物可直接或间接激活环氧化酶2炎症途径，导致血管扩张、炎症细胞浸润，引起HFS。在靶向治疗中，同时抑制VEGF和血小板源性生长因子受体是导致HFSR的重要因素 ^[24] 。此外，多激酶抑制剂和VEGFR抑制剂增加HFSR的发生率，提示HFSR可能是由毛细血管微创伤和/或在机械和摩擦应力部位药物外渗和组织损伤造成。瑞戈非尼是一种抑制血管内皮细胞特异性酪氨酸激酶（tunica interna endothelial cell kinase-2）受体的药物，对血管重塑至关重要，但可增加HFSR的发生率，进一步说明血管损伤在HFSR发生机制中的作用[24]。

（3）管理策略：HFS和HFSR虽无生命危险，但严重情况下如出现水疱、明显疼痛等，影响患者日常活动，也可引起抗肿瘤治疗减药或停药，因此降低其发生风险及减轻严重程度十分重要。

对于上述多靶点抑制剂的应用，如瑞戈非尼、索拉非尼和舒尼替尼等，在治疗前及治疗过程中应进行手足护理教育，如检查手足是否有胼胝，保持手足皮肤湿润，减少摩擦及负重等 ^[24-27] 。予化疗药物时可通过给肢端降温收缩血管，减少药物局部负荷量，从而降低HFS发生率，但不适用于需要连续静脉或口服给药的情况 ^[9] 。环氧化酶2抑制剂（塞来昔布等）可显著减少卡培他滨诱导的2、3级HFS发生率，且对疼痛有缓解作用，但其对肿瘤的潜在作用尚不明确，需根据患者个体情况而定 ^[28-29] 。水杨酸制剂或尿素霜可应用于角化过度性皮疹，外用利多卡因制剂用于缓解局部疼痛。局部应用糖皮质激素有助于减轻局部炎症反应 ^[30] 。对程度大于2级的不良反应，可能需要更换作用机制相似的其他药物或中断抗肿瘤治疗 ^[31] 。

2. 银屑病样疹：

（1）临床表现：免疫治疗可诱发银屑病样疹。免疫治疗药物包括程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗（pembrolizumab）、阿替利珠单抗（atezolizumab）、度伐利尤单抗（durvalumab）、阿维单抗（avelumab）、西米普利单抗（cemiplimab）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab）、替西木单抗（tremelimumab），总发生率约3.8%，其中PD-1/PD-L1抑制剂导致的银屑病样疹发生率似乎高于CTLA-4抑制剂 ^[32] 。免疫治疗相关银屑病样疹患者70.2%有银屑病个人史，亦有可能用药后新发银屑病样疹，常发生于开始免疫治疗数月后 ^[32] 。银屑病样疹在临床表现和病理特征上与银屑病完全一致，以斑块状银屑病最为常见，表现为肢端伸侧、骶尾部等受压部位的斑块状红斑，红斑上覆银白色鳞屑，少见亚型如点滴状、脓疱型、反向性、脂溢样银屑病样疹亦有报道 ^[33] 。头皮、甲均可受累；关节损害也可出现，甚至发生于无银屑病个人史或家族史的患者中 ^[33] 。针对免疫治疗相关性银屑病样疹的严重程度，CTCAE 5.0尚未建立相关分级标准，临床医师主要根据银屑病面积和严重程度指数（psoriasis area severity index，PASI）、体表受累面积或医师总体评估（physician′s global assessment，PGA）等传统量表评估。

（2）发病机制：免疫治疗药物在激活免疫系统抗肿瘤反应的同时常诱导机体自身免疫反应，尤其常累及皮肤。辅助性T细胞（Th）Th17/白细胞介素（IL）17A轴活化是免疫治疗引起新发银屑病样疹或原有银屑病复发的关键机制 ^[34] 。

（3）管理策略：此类不良反应通常无须停用免疫治疗。大部分病例可采取针对皮疹的外用治疗成功控制皮损，包括外用糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂，对于皮疹泛发者，建议联合口服阿维A或光疗，但对于合并黑素瘤的患者光疗存在相对禁忌。对于伴发关节病变的患者，甲氨蝶呤、磷酸二酯酶4抑制剂可能有效 ^[32-33] 。小剂量糖皮质激素在免疫治疗相关性银屑病样疹中已有一定尝试并显示良好的疗效 ^[34] ，尽管在传统银屑病诊疗中，由于停药后反跳、诱发红皮病或脓疱型银屑病等风险，不推荐系统使用糖皮质激素。但考虑到糖皮质激素可能对免疫治疗的抗肿瘤疗效存在潜在干扰，应谨慎用于治疗抵抗的重度皮疹患者，不作常规推荐 ^[34] 。对于中重度银屑病样疹，慎重考虑采用生物制剂治疗。一项Meta分析显示，肿瘤坏死因子α抑制剂治疗免疫治疗相关性银屑病样疹与非生物制剂治疗相比并未增加肿瘤进展风险，IL-17、IL-23、IL-12/23单抗等也被认为相对安全，但仅有个例报道，尚缺乏可靠的临床数据 ^[33，35-36] 。

（二）水疱大疱性皮肤病

抗肿瘤治疗相关的水疱样皮疹从机制上可分为药物外渗导致的水疱样病变和免疫性水疱病，后者常继发于免疫治疗，主要为大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid），获得性大疱性表皮松解症、大疱性苔藓样皮炎亦有个例报道。以下主要阐述抗肿瘤药物相关的大疱性类天疱疮的临床表现、发病机制及管理策略。

（1）临床表现： 最常见的免疫治疗相关水疱大疱性皮肤不良反应是大疱性类天疱疮，总发生率约1%，但在不同药物中的发生率尚缺乏数据 ^[37] 。70岁以上老年人及男性较为多见 ^[38] ，通常发生在免疫治疗后13 ~ 15周，并可持续至停药后数月。皮疹多分布于躯干、四肢等部位，皮肤局部通常先出现瘙痒及非特异性红斑，在此基础上发展为疱壁紧张性水疱，疱内有黄色透明疱液，有时呈血疱，水疱破裂后形成糜烂面 ^[39-41] 。与经典性大疱性类天疱疮相比，免疫治疗诱导的大疱性类天疱疮可能在免疫治疗开始的1 ~ 1.5年内不发生水疱，而以显著瘙痒和非特异性丘疹、斑块为主要表现。因此，当患者发生免疫治疗相关性瘙痒，且对外用糖皮质激素抵抗时，需警惕大疱性类天疱疮的发生 ^[37] 。水疱处皮损组织病理学检查可见表皮下水疱伴真皮嗜酸性粒细胞浸润，而疱旁正常外观皮肤行直接免疫荧光检查可见IgG和补体C3线性沉积在真表皮连接处，为其特征性表现 ^[42] 。血清自身抗体检查主要采用血清酶联免疫吸附实验检测抗基底膜BP180和BP230抗体 ^[43] 。

（2）发病机制：目前免疫治疗相关性水疱样皮疹的发病机制尚未完全明确，可能为免疫检查点抑制导致T/B淋巴细胞功能紊乱，产生针对皮肤基底膜带抗原的自身免疫反应所致；免疫治疗相关性皮肤苔藓样反应亦可能是基底膜带抗原暴露所致。

（3）管理策略：基于针对皮疹的免疫抑制治疗与抗肿瘤免疫检查点治疗的矛盾性，目前尚无规范性诊疗方案。除非皮疹局限，大部分患者需要中断免疫治疗。停药后大部分患者皮疹迅速好转，但仍有部分需要长期治疗。对于1、2级不良反应可予局部外用超强效糖皮质激素，3、4级不良反应需予系统治疗，静脉滴注或口服糖皮质激素是一线诱导缓解治疗，常用泼尼松相当量0.5 ~ 1 mg·kg ^-1 ·d ^-1 ，如无改善，可增加剂量至2 mg·kg ^-1 ·d ^-1 ，但随糖皮质激素剂量增加，理论上可能增加肿瘤进展风险。其余系统治疗还包括四环素类抗生素和/或烟酰胺、免疫抑制剂（甲氨蝶呤、霉酚酸酯等）、生物制剂（利妥昔单抗、奥马珠单抗等）、血浆置换、静脉注射用丙种球蛋白等 ^[33，44-45] ，可根据个体实际选择。

（三）色素障碍性皮肤病

1. 色素沉着（hyperpigmentation）：

（1）临床表现：细胞毒性化疗药物可引起表现各异的色素沉着，烷化剂可导致掌跖、黏膜、指甲、牙齿等部位的色素沉着斑；氟尿嘧啶类常引起广泛色素沉着，常于手掌指间关节处横线状分布，亦可累及足跖、甲和口腔黏膜，也有报道沿手臂静脉输注方向呈纵向分布蛇纹样的色素沉着和全身广泛分布的网状色素沉着；博来霉素可诱发特异性的鞭毛样色素沉着条纹，并可发生于面部、躯干、四肢等任意部位 ^[46-47] 。色素沉着可在抗肿瘤药物治疗1至数周后出现。一般在细胞毒性化疗药物停药后6 ~ 12个月色素沉着会逐渐减退，但亦有持续存在的情况 ^[48] 。

（2）发病机制：抗肿瘤药物引起色素沉着的机制多样，包括：针对黑素细胞的直接毒性作用诱导黑素生成；肾上腺毒性作用导致Addison病样表现；酪氨酸抑制物缺乏；稳定的药物-黑素复合物形成；角质形成细胞毒性作用等。根据抗肿瘤药物药理作用不同，亦有不同特征性机制：静脉输注氟尿嘧啶类药物可导致静脉内皮细胞完整性受损，药物渗透至表皮下血管外，影响了黑素生成，导致沿静脉分布的蛇纹样色素沉着；环磷酰胺导致的色素沉着可能由遗传易感性、药物对甲床和甲基质的毒副作用、光敏感等因素所介导。此外，发生药物肾毒性时，药物及其代谢物清除率的降低也可引起色素沉着；博来霉素引起的线状色素沉着可能继发于摩擦或搔抓皮肤，引起药物外渗，也有学者认为博来霉素作用于角质形成细胞，诱导了固定性药疹样反应，引起色素沉着 ^[49-50] 。

（3）管理策略：一般而言，色素沉着不引起不适或生命危险，因此不需要停用抗肿瘤药物。但由于外观变化，一些患者可能选择主观停用抗肿瘤药物。防晒对色素沉着的预防和维持抗肿瘤治疗十分重要。临床上可采用针对色素沉着的治疗，包括局部外用制剂（如氢醌、曲酸和羟基乙酸）、口服药物（如氨甲环酸、褪黑素和盐酸半胱氨酸）、化学焕肤及激光等美容治疗，但疗效并不确切，并可能出现红斑、脱屑和干燥等不良反应，需要较长疗程才能显现效果 ^[51] 。

2. 白癜风和其他色素减少性疾病：

（1）临床表现：细胞毒性化疗药物罕见引起色素减退。靶向治疗药物相对更常见，其中伊马替尼常可导致皮肤局限性、斑片状甚至弥漫性色素减退或缺失 ^[49] 。白癜风样皮疹在免疫治疗黑素瘤患者中较常见，发生率为5% ~ 25%，亦可累及毛发 ^{[3，33，52]} 。

（2）发病机制：研究表明，靶向治疗诱导的色素减退可能与c-Kit、血小板源性生长因子受体、转染时发生重排（rearranged during transfection，RET）激酶和/或其他信号的抑制有关，这些信号在调节黑素细胞增殖中发挥重要作用，且c-Kit突变与皮肤和头发色素减退综合征有关 ^[49] 。长期服用伊马替尼治疗的患者，色素减退的发生率为23%（95%置信区间：14.8% ~ 33.9%） ^[53] 。伊马替尼引起色素减退的机制可能与c-Kit/干细胞因子通路依赖的表皮中成熟黑素细胞色素脱失有关，c-Kit信号通路调节黑素细胞的迁移、分化和存活 ^[49] 。免疫检查点抑制剂诱导的白癜风样皮疹的潜在机制在于黑素瘤细胞与正常黑素细胞的抗原交叉反应，其发生往往与激活的抗肿瘤效应有关，因此是一种预示着良好疗效和预后的治疗“副反应” ^[54] 。

（3）管理策略：临床中对出现色素减退的患者没有特殊的处理方法。免疫治疗相关性白癜风皮疹的发生常预示着良好的抗黑素瘤疗效，有个例报道白癜风皮疹复色与黑素瘤复发相关 ^[54] ，宜在治疗前做好宣教。伊马替尼导致的色素减退在药物减量或者停用时可以逆转 ^[49] 。对于色素减退面积过大的患者，特别是面部受累时，宜做好心理疏导。色素减退最重要的并发症是光敏反应，可以通过避光、防晒来预防 ^[55] 。多数白癜风皮疹在停止免疫治疗后依然持续存在。针对白癜风的传统治疗，如局部外用糖皮质激素软膏、钙调磷酸酶抑制剂、窄谱中波紫外线光疗可有一定疗效。

（四）皮肤附属器疾病

1. 痤疮样皮疹（acneiform rash）：

（1）临床表现：痤疮样皮疹，又称丘疹脓疱性皮疹（papulopustular eruption），常见于EGFR抑制剂治疗后 ^[56] 。表现为丘疹及脓疱疹，皮疹形态较为单一，受累部位多见于脂溢部位，与寻常痤疮受累部位具有一致性，但通常没有后者常见的粉刺、结节或囊肿样损害，除非患者同时存在雄激素介导的皮脂代谢失调。痤疮样皮疹通常在抗肿瘤治疗1 ~ 2周后出现，初始为皮肤感觉异常、红斑及水肿，1周后出现毛囊中心性丘疹，进而发展为脓疱，经破溃、结痂好转后，局部可产生红斑性毛细血管扩张及炎症后色素沉着 ^[57] 。

痤疮样皮疹是EGFR抑制剂应用后最常见的不良反应，发生率可超过90%，呈剂量依赖性，大部分患者的皮肤不良反应分级为1 ~ 2级，15% ~ 20%的患者出现3级及以上不良反应 ^[58] 。尽管痤疮样皮疹的发生与EGFR抑制剂的疗效呈显著正相关，但皮疹引起的不适感及外貌改变是导致治疗减量或中断的重要原因之一 ^[59] 。EGFR及其相关信号通路抑制剂均可诱导痤疮样皮疹 ^[60] ，其中EGFR单克隆抗体引起的痤疮样皮疹发生率及严重程度较高 ^[61] 。

（2）发病机制：EGFR对于维持正常皮肤的功能稳态具有重要作用，位于表皮基底层的未分化增殖的角质形成细胞表达EGFR，其活化可促进上皮细胞生长、分化，加速伤口愈合 ^[62] 。应用EGFR抑制剂后，角质形成细胞凋亡增加，细胞生长受阻，迁移减少，同时炎性趋化因子释放增加，如趋化因子配体（CCL）2、CCL5、趋化因子CXC配体10（CXCL10）、IL-10等，募集炎性细胞浸润，进而导致皮肤屏障损伤及炎性反应发生 ^[63] 。雄激素介导的皮脂产物和组成异常、痤疮丙酸杆菌介导的炎症等与靶向药物治疗相关性痤疮样皮疹的发生关联性不高。

（3）管理策略：皮肤护理可有效改善皮肤干燥、瘙痒等症状 ^[64] 。2项随机对照研究显示，在EGFR抑制剂开始治疗后6 ~ 8周同时应用四环素类抗生素可减少皮疹发生率及严重度 ^[65-66] 。

治疗方面，外用糖皮质激素类软膏可改善轻症患者症状。皮疹严重者治疗后若无明显好转，需要进行脓液培养以排除继发感染，并基于培养结果应用敏感的抗生素治疗。皮肤不良反应 ≥ 3级，即存在广泛的继发感染时，需要考虑EGFR抑制剂减量或停药 ^[61] 。尽管该皮肤不良反应类似痤疮表现，但治疗痤疮的过氧化苯甲酰、维A酸、水杨酸等外用药物会增加灼烧和刺激感，尚无研究表明它们可以改善痤疮样皮疹或相关症状，因此不建议使用 ^[61，67-68] 。

2. 甲沟炎（paronychia）：

（1）临床表现：甲沟炎是一种累及指/趾甲周围皮肤软组织的炎症反应，表现为化脓性、疼痛性甲周组织肿胀，可引起甲周化脓性肉芽肿 ^[69-70] 。甲沟炎多继发于EGFR及其相关通路抑制剂治疗后 ^[71-74] 。有研究表明，甲沟炎的严重程度与EGFR抑制剂的剂量大小无关 ^[75] 。

（2）发病机制：甲沟炎的发生机制主要为基底层角质形成细胞中EGFR及其下游通路的抑制，导致角质形成细胞增殖抑制和过度凋亡，引起表皮细胞分化和迁移能力下降，致使甲周皮肤角质层变薄，渗透性增加，从而诱发甲沟炎。

（3）管理策略：为预防甲沟炎发生，建议患者穿舒适的鞋袜，避免反复摩擦和挤压；定期正确修剪指/趾甲，防止嵌甲；用抗菌溶液清洗手足等 ^[71] 。甲沟炎的治疗可以局部外用抗生素软膏，苯扎溴铵酊或碘酊浸泡，必要时还需外用抗真菌类软膏和/或强效糖皮质激素类软膏 ^[76-77] 。形成甲周化脓性肉芽肿时可应用冷冻疗法治疗 ^[78] 。对于影响行走的2级或3级甲沟炎，可口服四环类抗生素治疗或结合病原学和药敏试验选用敏感的抗生素，必要时于外科行拔甲治疗 ^[79] 。

3. 脱发（alopecia）：

（1）临床表现：抗肿瘤药物引起的脱发分为化疗引起的脱发和内分泌治疗引起的脱发。引起脱发的化疗药物有烷化剂、紫杉类、蒽环类以及伊立替康。文献报道，接受细胞毒性药物治疗的实体瘤患者中24%会发生脱发，其中48%的患者脱发程度达到2级 ^[80] 。引起脱发的内分泌治疗药物包括雌激素受体拮抗剂和芳香化酶抑制剂，发生率约为4.4% ^[81] ，多数患者脱发程度为1级。

（2）发病机制：化疗药物属于细胞毒性药物，主要作用于人体增殖活跃的细胞，如正常造血细胞、消化道黏膜细胞和毛囊细胞。如果化疗药物作用于毛发生长初期，毛发迅速进入生长中期或静止期，同时在p53介导的毛囊基质角质形成细胞和干细胞凋亡的驱动下发生脱发 ^[82] 。绝经后接受芳香化酶抑制剂治疗的女性患者容易发生脱发。从机制上来说，内分泌治疗可引起毛囊营养不良，导致毛发更易进入生长静止期，进而引起脱发 ^[83] 。

（3）管理策略：治疗前应向患者充分宣教，并完善甲状腺功能、性激素、维生素D、微量元素和铁蛋白等水平检测以排除内分泌系统疾病。如果已发生脱发，患者可通过佩戴假发、帽子等改善日常形象；选择温和的洗发水，减少洗发次数，避免阳光直晒头皮，补充蛋白质食物等措施可能一定程度改善脱发。药物治疗方面，可以局部应用米诺地尔促进头发再生 ^[83] 。

（五）皮肤血管改变

1. 反应性皮肤毛细血管增生症（reactive cuta-neous capillary endothelial proliferation，RCCEP）：

（1）临床表现：RCCEP常继发于使用PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（camrelizumab）后，发生率高达66.8% ~ 88%，亦可罕见于其他免疫治疗药物，大多为1 ~ 2级不良反应。RCCEP好发于头面部和躯干，少见累及口腔、鼻腔、眼睑等黏膜部位，目前尚无发生于消化道或呼吸道黏膜的报道。临床上按形态可分为红痣型、珍珠型、桑葚型、斑片型、瘤样型，以前两者更为常见，大多为散在分布 ^[84] 。

（2）发病机制：发病机制尚不清楚。目前认为免疫系统的激活打破了机体促血管和抗血管生成的平衡，卡瑞利珠单抗可能激活CD4 ⁺ T淋巴细胞，促进Th2型细胞因子IL-4的分泌，刺激CD163 ⁺ M2巨噬细胞的分化并分泌VEGF-A，从而促进毛细血管增生 ^[84-85] 。联合高选择性VEGFR抑制剂阿帕替尼治疗时，卡瑞利珠单抗相关性RCCEP的发生率可降至12.1% ^[86] ，进一步佐证了上述理论。另一方面，在一项卡瑞利珠单抗治疗进展期肝癌的研究中，出现RCCEP的患者客观缓解率（9.3%）明显高于未出现RCCEP的患者（5.6%），且存在更长的无进展生存期和总体生存率，提示RCCEP的发生可能提示预后良好 ^[84] 。

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